第1章 臨床試驗(yàn)中的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量要求 1
1.1 醫(yī)藥產(chǎn)品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 4
1.1.1 GCP的重要性及其對(duì)臨床試驗(yàn)的意義 4
1.1.2 GCP的歷史發(fā)展 4
1.1.3 GCP原則要點(diǎn) 10
1.1.4 臨床試驗(yàn)相關(guān)人員和部門(mén)的GCP職責(zé) 12
1.2 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 20
1.2.1 GMP原則 20
1.2.2 GMP和GCP的關(guān)系 21
1.3 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 21
1.3.1 GLP原則 21
1.3.2 GLP和GCP的關(guān)系 23
1.4 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 23

第2章 臨床試驗(yàn)的倫理因素和實(shí)踐 29
2.1 臨床試驗(yàn)的雙重性 29
2.2 臨床試驗(yàn)中的倫理學(xué)考量 30
2.2.1 尊重 30
2.2.2 受試者的自主權(quán) 30
2.2.3 受益與風(fēng)險(xiǎn) 31
2.2.4 公正性 32
2.2.5 安慰劑的應(yīng)用 32
2.2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)用 33
2.3 臨床試驗(yàn)中倫理學(xué)的實(shí)踐 33
2.3.1 研究者的職責(zé)和利益 33
2.3.2 受試者隱私權(quán) 34
2.3.3 知情同意 36
2.3.4 涉及遺傳物質(zhì)檢測(cè)的知情同意管理 43
2.3.5 獨(dú)立倫理審查委員會(huì) 44
2.4 特別受試群體的臨床試驗(yàn)倫理學(xué)因素 46
2.4.1 涉及兒童的臨床試驗(yàn) 46
2.4.2 涉及老年人的臨床試驗(yàn) 48
2.4.3 涉及女性受試者的臨床試驗(yàn) 49

第3章 臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)項(xiàng)目文檔質(zhì)量管理規(guī)范 51
3.1 臨床GDP的監(jiān)管要求 51
3.1.1 全球GDP監(jiān)管要求 51
3.1.2 GDP原則 52
3.2 文檔管理的質(zhì)量屬性 59
3.2.1 文檔管理質(zhì)量保證的定義 59
3.2.2 文檔管理的變更控制 61
3.3 臨床試驗(yàn)主文檔參考模式 63
3.3.1 臨床試驗(yàn)主文檔模式架構(gòu) 63
3.3.2 臨床試驗(yàn)主文檔模式的內(nèi)涵 65
3.3.3 電子臨床試驗(yàn)主文檔 66
3.4 GDP與臨床試驗(yàn) 67
3.4.1 試驗(yàn)文件的類別管理 67
3.4.2 試驗(yàn)文件記錄質(zhì)量原則 78
3.4.3 試驗(yàn)文件記錄的最佳實(shí)踐 79
3.4.4 臨床試驗(yàn)中電子檔案的質(zhì)量保證 81
3.5 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目文檔的存儲(chǔ) 83
3.5.1 試驗(yàn)文檔的存儲(chǔ)和銷毀 83
3.5.2 試驗(yàn)文檔長(zhǎng)期存儲(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐 85

第4章 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量與可信性 89
4.1 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理藥政法規(guī)和指導(dǎo)原則概述 89
4.1.1 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量和可信性管理相關(guān)的醫(yī)學(xué)通則規(guī)范 89
4.1.2 與動(dòng)物研究相關(guān)的GLP 92
4.1.3 與人體臨床試驗(yàn)有關(guān)的ICH-GCP和指導(dǎo)原則 92
4.1.4 臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)概念及其應(yīng)用簡(jiǎn)介 95
4.1.5 全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)國(guó)際指南 101
4.2 臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量和可信性管理 115
4.2.1 臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量和可信性的概念 116
4.2.2 臨床試驗(yàn)質(zhì)量和數(shù)據(jù)可信性的全球標(biāo)準(zhǔn)和要求——ALCOA+原則 117
4.3 臨床研究中的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng):目前電子數(shù)據(jù)質(zhì)量和可信性的理念 128
4.3.1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期中的質(zhì)量和可信性要素 128
4.3.2 電子記錄與電子簽名的質(zhì)量和可信性規(guī)范要求 132
4.3.3 電子系統(tǒng)的電子記錄質(zhì)量和可信性規(guī)范要求 134
4.4 臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)質(zhì)量和數(shù)據(jù)可信性規(guī)范操作的審核要點(diǎn) 136
4.4.1 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目角色和職責(zé)與數(shù)據(jù)及其數(shù)據(jù)文件的質(zhì)量和可信性 136
4.4.2 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理環(huán)節(jié)的質(zhì)量和可信性 142
4.4.3 臨床試驗(yàn)受試者招募環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)質(zhì)量和可信性 145
4.4.4 臨床試驗(yàn)方案依從性監(jiān)查環(huán)節(jié)的質(zhì)量和可信性 147
4.4.5 試驗(yàn)藥物管理數(shù)據(jù)及其文件完整性的質(zhì)量和可信性 150
4.4.6 生物樣本管理數(shù)據(jù)及其文件完整性的質(zhì)量和可信性 153

第5章 臨床試驗(yàn)的階段目標(biāo)和角色職責(zé) 159
5.1 藥物研發(fā)階段 159
5.1.1 臨床前實(shí)驗(yàn) 159
5.1.2 人體臨床試驗(yàn)周期 173
5.1.3 試驗(yàn)新藥申報(bào)階段 185
5.2 臨床試驗(yàn)的計(jì)劃 186
5.3 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目團(tuán)隊(duì) 188
5.3.1 臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)職責(zé)和管理 188
5.3.2 臨床試驗(yàn)主要角色的職責(zé) 194
5.3.3 臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)在臨床試驗(yàn)各階段的主要活動(dòng) 199

第6章 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法 207
6.1 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則 207
6.1.1 隨機(jī)法 208
6.1.2 對(duì)照法 210
6.1.3 盲態(tài)法 214
6.1.4 開(kāi)放法(非盲法/開(kāi)盲法) 217
6.1.5 非隨機(jī)法 217
6.1.6 重復(fù)法 218
6.2 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法 218
6.2.1 平行設(shè)計(jì)法 219
6.2.2 交叉法 219
6.2.3 析因設(shè)計(jì)法 222
6.2.4 單組設(shè)計(jì) 222
6.2.5 劑量梯度法 225
6.2.6 富集法 233
6.2.7 機(jī)動(dòng)法 238
6.2.8 激將法 241
6.2.9 其他 242
6.3 綜合臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)趨勢(shì) 244
6.3.1 籃式試驗(yàn)設(shè)計(jì) 244
6.3.2 傘式試驗(yàn)設(shè)計(jì) 245
6.3.3 平臺(tái)復(fù)合式試驗(yàn)設(shè)計(jì) 246
6.3.4 主方案設(shè)計(jì) 247
6.3.5 無(wú)縫試驗(yàn)設(shè)計(jì) 249
6.4 研究者倡導(dǎo)的臨床試驗(yàn) 251
6.5 橋接研究 253
6.6 真實(shí)世界研究 255
6.7 上市后藥物的臨床再研究設(shè)計(jì) 259

第7章 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的文件準(zhǔn)備和培訓(xùn) 263
7.1 藥政管理申請(qǐng)文件 263
7.2 倫理委員會(huì)審批文件 263
7.3 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目主檔案的建立 266
7.3.1 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中心和地方文檔 266
7.3.2 研究機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目文檔 266
7.4 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理和監(jiān)督專用報(bào)表 270
7.4.1 管理事務(wù)報(bào)表 270
7.4.2 臨床事務(wù)報(bào)表 273
7.4.3 藥政監(jiān)管報(bào)表 282
7.5 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目交流計(jì)劃 286
7.6 臨床試驗(yàn)研究者手冊(cè) 286
7.7 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目監(jiān)查員會(huì)議和研究者啟動(dòng)會(huì)議 290
7.7.1 會(huì)議的計(jì)劃和準(zhǔn)備 291
7.7.2 會(huì)議議程和評(píng)價(jià) 292

第8章 臨床試驗(yàn)的前期準(zhǔn)備和操作 299
8.1 臨床試驗(yàn)研究者和研究機(jī)構(gòu)的選擇 299
8.1.1 臨床研究環(huán)境 300
8.1.2 選擇研究者和研究機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn) 301
8.1.3 臨床試驗(yàn)研究者和研究機(jī)構(gòu)的選擇過(guò)程 302
8.1.4 研究者和研究機(jī)構(gòu)的初步評(píng)價(jià) 305
8.2 臨床試驗(yàn)的可行性研究 307
8.3 試驗(yàn)前臨床研究機(jī)構(gòu)資質(zhì)監(jiān)查訪問(wèn) 313

第9章 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目合同研究組織的選擇和管理 321
9.1 試驗(yàn)項(xiàng)目合同研究組織選擇的一般原則 322
9.2 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目合同研究組織的角色和管理 329
9.2.1 臨床試驗(yàn)監(jiān)查和數(shù)據(jù)管理組織 330
9.2.2 生物樣本檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室 330
9.2.3 中心心電圖或其他專項(xiàng)檢測(cè)技術(shù)組織 342
9.2.4 互動(dòng)語(yǔ)音/網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答系統(tǒng)技術(shù)組織 343
9.2.5 臨床結(jié)果評(píng)價(jià) 351
9.2.6 中心醫(yī)學(xué)影像評(píng)價(jià)或?qū)�業(yè)人士的介入和管理程序 363
9.2.7 臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)服務(wù)公司 368
9.2.8 文件翻譯公司 370

第10章 臨床試驗(yàn)的監(jiān)查規(guī)范管理 373
10.1 臨床試驗(yàn)全生命周期與臨床監(jiān)查 373
10.1.1 臨床試驗(yàn)中的主要監(jiān)查活動(dòng) 373
10.1.2 臨床監(jiān)查員對(duì)試驗(yàn)方案的解讀要求 375
10.1.3 臨床試驗(yàn)流程中現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查主要環(huán)節(jié) 376
10.1.4 常見(jiàn)臨床流程節(jié)點(diǎn)監(jiān)查要素分析 378
10.2 試驗(yàn)項(xiàng)目的監(jiān)查訪問(wèn) 403
10.2.1 啟動(dòng)監(jiān)查訪問(wèn) 403
10.2.2 試驗(yàn)項(xiàng)目中期監(jiān)查活動(dòng) 406
10.2.3 監(jiān)查訪問(wèn)的準(zhǔn)備 408
10.2.4 監(jiān)查訪問(wèn)的頻率和時(shí)間 409
10.2.5 監(jiān)查訪問(wèn)的進(jìn)行 410
10.2.6 監(jiān)查訪問(wèn)的后續(xù)活動(dòng) 422
10.3 臨床試驗(yàn)監(jiān)查報(bào)告 427
10.3.1 監(jiān)查報(bào)告內(nèi)容要求 427
10.3.2 監(jiān)查報(bào)告撰寫(xiě)技術(shù)要素 429
10.4 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目監(jiān)查計(jì)劃 431
10.5 臨床試驗(yàn)涉及生物樣本流程環(huán)節(jié)規(guī)范管理的監(jiān)查 434
10.5.1 試驗(yàn)項(xiàng)目分析測(cè)試儀器運(yùn)營(yíng)質(zhì)量的監(jiān)查管理 434
10.5.2 臨床試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室原始記錄的監(jiān)查要素和管理 438
10.5.3 臨床試驗(yàn)冷鏈運(yùn)輸?shù)谋O(jiān)查要素和管理 441
10.5.4 試驗(yàn)項(xiàng)目樣本檢測(cè)數(shù)據(jù)過(guò)程及其文件完整性的監(jiān)查要素和管理 444

第11章 依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)監(jiān)查技術(shù)及其規(guī)范管理 449
11.1 依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的臨床監(jiān)查的藥政監(jiān)管基礎(chǔ) 449
11.2 風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原理 451
11.2.1 選擇關(guān)鍵數(shù)據(jù)和流程 453
11.2.2 風(fēng)險(xiǎn)甄別 453
11.2.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 454
11.2.4 風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控 461
11.2.5 風(fēng)險(xiǎn)交流溝通管理 464
11.2.6 風(fēng)險(xiǎn)審核管理 466
11.2.7 風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告管理 467
11.3 依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的臨床監(jiān)查規(guī)范管理 467
11.3.1 遠(yuǎn)程監(jiān)查 470
11.3.2 現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查 471
11.3.3 中心監(jiān)查 472
11.3.4 風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)和風(fēng)險(xiǎn)閾值 478
11.4 依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)查的通用實(shí)施流程 482
11.4.1 針對(duì)方案的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃 482
11.4.2 核心數(shù)據(jù)變量或流程的確定 486
11.4.3 RBM 監(jiān)查計(jì)劃的制訂 488
11.4.4 風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)督和評(píng)估 489
11.5 依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的適應(yīng)性臨床監(jiān)查管理 489
11.6 依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)查規(guī)程體系管理范疇要素 496

第12章 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的結(jié)束操作和管理 499
12.1 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)束的類別 499
12.2 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)束中的監(jiān)查活動(dòng)和程序 500
12.2.1 研究機(jī)構(gòu)關(guān)閉監(jiān)查訪問(wèn) 500
12.2.2 申辦方試驗(yàn)項(xiàng)目的結(jié)束程序 502
12.3 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)束后文件的存檔 504

第13章 受試者的招募、留置和依從性策略與管理 505
13.1 受試者的招募 505
13.1.1 受試者招募常見(jiàn)方法 505
13.1.2 預(yù)測(cè)招募受試者人數(shù) 512
13.2 受試者的留置 517
13.2.1 受試者留置的常見(jiàn)挑戰(zhàn) 518
13.2.2 受試者留置計(jì)劃和策略 518
13.2.3 受試者脫落風(fēng)險(xiǎn)和管理 521
13.3 GCP規(guī)程的依從性 522
13.3.1 試驗(yàn)方案偏離的起源和后果 522
13.3.2 試驗(yàn)方案依從性的管理 526

第14章 臨床試驗(yàn)方案的撰寫(xiě)和管理 533
14.1 建立臨床試驗(yàn)方案的步驟 533
14.1.1 研發(fā)產(chǎn)品總體研發(fā)規(guī)劃和市場(chǎng)策略理念 533
14.1.2 試驗(yàn)方案籌備程序 543
14.1.3 建立臨床方案綱要和概念表的管理 544
14.1.4 臨床試驗(yàn)方案的管理 545
14.1.5 臨床試驗(yàn)方案修正的管理 547
14.2 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要素 551
14.2.1 試驗(yàn)藥物/器械屬性與試驗(yàn)?zāi)繕?biāo) 554
14.2.2 研究因素與試驗(yàn)方法設(shè)計(jì) 556
14.2.3 試驗(yàn)藥物/器械臨床評(píng)價(jià)偏倚的控制 559
14.2.4 試驗(yàn)藥物/器械臨床評(píng)價(jià)干擾因素的控制 559
14.2.5 試驗(yàn)樣本量大小與實(shí)施管理關(guān)聯(lián)性 561
14.2.6 試驗(yàn)療程和數(shù)據(jù)采集的管理 563
14.2.7 試驗(yàn)療效和觀察指標(biāo) 564
14.2.8 試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)立和選擇 567
14.2.9 試驗(yàn)倫理和法律因素概述 574
14.2.10 臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求管理 574
14.3 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目方案綱要內(nèi)容要素 575
14.4 臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容和框架格式 577
14.4.1 Ⅰ期臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容簡(jiǎn)述 577
14.4.2 Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容簡(jiǎn)述 580
14.5 臨床試驗(yàn)方案修正書(shū) 589

第15章 臨床試驗(yàn)病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)和管理 591
15.1 CRF建立程序管理 591
15.1.1 數(shù)據(jù)管理計(jì)劃與CRF在試驗(yàn)管理文件中的地位 591
15.1.2 CRF的設(shè)計(jì)審批 592
15.1.3 CRF質(zhì)量控制評(píng)價(jià) 597
15.1.4 CRF的印刷、裝訂和運(yùn)送 597
15.1.5 CRF的完成 599
15.2 CRF的設(shè)計(jì) 600
15.2.1 CRF的設(shè)計(jì)原則 600
15.2.2 CRF的結(jié)構(gòu)要素 604
15.2.3 CRF的數(shù)據(jù)指標(biāo)分類 605
15.2.4 CRF的設(shè)計(jì)技巧 606
15.2.5 CRF的版本控制 613
15.2.6 受試者日志的設(shè)計(jì)和管理 613
15.3 注釋CRF 618
15.3.1 注釋CRF的類別和藥政要求 618
15.3.2 注釋CRF設(shè)計(jì)的審批管理 619
15.3.3 遵循CDASH標(biāo)準(zhǔn)的CRF注釋簡(jiǎn)介 620
15.3.4 遵循SDTM 標(biāo)準(zhǔn)的CRF注釋簡(jiǎn)介 625
15.4 CRF設(shè)計(jì)實(shí)例 629
15.5 CRF填寫(xiě)指南 649

第16章 生物利用度和生物等效性臨床試驗(yàn) 657
16.1 生物利用度 657
16.2 人體生物等效性試驗(yàn) 658
16.2.1 人體生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 659
16.2.2 生物等效性臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者的要求 659
16.2.3 生物等效性臨床試驗(yàn)中受試者的例數(shù) 660
16.2.4 生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的其他要點(diǎn) 661
16.2.5 特殊藥物的人體生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn) 662
16.2.6 藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 672
16.3 藥物的生物藥劑學(xué)分類 672
16.4 生物等效性臨床試驗(yàn)的其他應(yīng)用 673
16.4.1 生產(chǎn)場(chǎng)地的變化 674
16.4.2 生產(chǎn)規(guī)模的改變 674
16.4.3 生產(chǎn)設(shè)備和工藝的變化 675
16.4.4 其他研究生物利用度和生物等效性的方法 675
16.5 生物等效性臨床試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn) 675
16.6 生物等效性臨床試驗(yàn)的運(yùn)營(yíng)管理要點(diǎn) 676
16.6.1 臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備階段關(guān)鍵管理要素 676
16.6.2 生物等效性臨床試驗(yàn)實(shí)施中的關(guān)鍵管理要素 677
16.6.3 臨床試驗(yàn)結(jié)束階段關(guān)鍵管理要素 685

第17章 首次人體臨床試驗(yàn) 687
17.1 臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 687
17.2 藥政管理部門(mén)對(duì)臨床試驗(yàn)的審批 687
17.3 首次人體臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 688
17.3.1 首次人體臨床試驗(yàn)起始劑量的選擇 689
17.3.2 首次人體臨床試驗(yàn)中劑量遞增方法 690
17.3.3 首次人體臨床試驗(yàn)中受試者人數(shù) 690
17.3.4 劑量限制性毒性、最大耐受劑量、推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)劑量 691
17.3.5 首次人體臨床試驗(yàn)終點(diǎn)評(píng)估 691

第18章 群體藥動(dòng)學(xué)應(yīng)用與試驗(yàn)設(shè)計(jì) 693
18.1 非線性混合作用模型法應(yīng)用于群體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)分析 693
18.2 群體藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用 694
18.2.1 在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用 694
18.2.2 鑒別人體藥動(dòng)學(xué)偏差的起源 694
18.2.3 群體藥動(dòng)學(xué)在特殊患者群體中的應(yīng)用 694
18.2.4 評(píng)價(jià)人種對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 695
18.2.5 評(píng)價(jià)性別對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 696
18.2.6 吸煙狀況對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 696
18.2.7 同期服用的藥物對(duì)受試藥的藥動(dòng)學(xué)的影響 696
18.3 群體藥動(dòng)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 696
18.3.1 憑經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定取樣點(diǎn) 697
18.3.2 用數(shù)學(xué)模型計(jì)算最佳樣本點(diǎn) 697
18.3.3 受試者數(shù)量 697

第19章 研究藥物相互作用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法 699
19.1 藥物相互作用的種類 699
19.1.1 以代謝酶為基礎(chǔ)的相互作用 699
19.1.2 以轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為基礎(chǔ)的相互作用 700
19.2 藥物相互作用研究策略 701
19.2.1 體外實(shí)驗(yàn) 702
19.2.2 人體臨床試驗(yàn) 706

第20章 臨床試驗(yàn)安全性警戒監(jiān)督運(yùn)營(yíng)管理 711
20.1 試驗(yàn)藥物警戒術(shù)語(yǔ)定義及其管理 711
20.1.1 不良事件 712
20.1.2 嚴(yán)重不良事件 717
20.1.3 不良事件的特性歸類和監(jiān)督 718
20.1.4 臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)-受益比 723
20.2 藥物安全性監(jiān)督、報(bào)告和管理 724
20.2.1 臨床試驗(yàn)階段的藥物/器械安全性監(jiān)督機(jī)制及其管理 724
20.2.2 不良事件的記錄和報(bào)告的要求和方法 730
20.2.3 嚴(yán)重不良事件數(shù)據(jù)的核對(duì) 732
20.3 臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)事件和藥物名稱的歸類編碼管理 735
20.3.1 醫(yī)學(xué)事件術(shù)語(yǔ)歸類編碼 735
20.3.2 同期服用藥品的歸類編碼管理 754
20.4 臨床試驗(yàn)安全性監(jiān)督實(shí)施和管理 758
20.4.1 臨床試驗(yàn)安全性監(jiān)督計(jì)劃 758
20.4.2 核心安全性信息的管理 763
20.4.3 設(shè)立藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)管理委員會(huì) 766
20.5 新藥的心臟安全性監(jiān)測(cè)規(guī)范 769
20.6 安全性數(shù)據(jù)的報(bào)告與質(zhì)量管理 771
20.7 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會(huì) 773
20.7.1 數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會(huì) 773
20.7.2 終點(diǎn)評(píng)價(jià)和判定委員會(huì) 779

第21章 上市后藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)管理及其安全性數(shù)據(jù)分析 785
21.1 全球藥物警戒管理及其主要安全性監(jiān)督和報(bào)告要求 785
21.1.1 全球藥物警戒管理及其主要指南要求 785
21.1.2 美國(guó)上市藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和減緩策略概述 787
21.1.3 歐盟藥物警戒管理規(guī)范指南概述 790
21.1.4 上市后藥品安全性監(jiān)督及其報(bào)告要求 793
21.2 上市后藥物警戒的功能架構(gòu)和質(zhì)量體系 795
21.3 上市后藥物警戒體系中安全性信息管理 796
21.3.1 自發(fā)案例報(bào)告的管理 796
21.3.2 藥物警戒協(xié)議與上市后重點(diǎn)監(jiān)測(cè) 801
21.3.3 定期安全性更新報(bào)告管理 802
21.4 安全性信號(hào)檢測(cè)和數(shù)據(jù)挖掘 805
21.4.1 信號(hào)檢測(cè) 806
21.4.2 信號(hào)數(shù)據(jù)挖掘 812
21.5 臨床試驗(yàn)的藥物安全性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)及其解析要點(diǎn)概述 819
21.5.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)安全性評(píng)估的意義 819
21.5.2 心電圖參數(shù)對(duì)安全性評(píng)估的意義 823
21.5.3 安全性分析中的常用參數(shù) 825
21.5.4 安全性數(shù)據(jù)常用分析和展現(xiàn)形式 830

第22章 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理和分析 835
22.1 數(shù)據(jù)管理體系的建立 835
22.1.1 數(shù)據(jù)和信息的概念 835
22.1.2 數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系的建立 835
22.2 臨床數(shù)據(jù)管理項(xiàng)目的準(zhǔn)備 836
22.3 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析主要文件的準(zhǔn)備 837
22.3.1 數(shù)據(jù)管理計(jì)劃書(shū) 837
22.3.2 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū) 840
22.3.3 數(shù)據(jù)核查計(jì)劃書(shū) 842
22.4 數(shù)據(jù)庫(kù)的創(chuàng)建和測(cè)試 844
22.4.1 數(shù)據(jù)庫(kù)的創(chuàng)建 844
22.4.2 數(shù)據(jù)庫(kù)的測(cè)試 844
22.5 數(shù)據(jù)輸入和核查 846
22.5.1 數(shù)據(jù)輸入 846
22.5.2 數(shù)據(jù)邏輯核查 847
22.5.3 外部數(shù)據(jù)核查 847
22.5.4 嚴(yán)重不良事件的一致性核查 849
22.6 數(shù)據(jù)庫(kù)的鎖定和數(shù)據(jù)的發(fā)布 850
22.6.1 數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定前的數(shù)據(jù)管理工作計(jì)劃 850
22.6.2 數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定前的數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估 851
22.6.3 數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定前的準(zhǔn)備會(huì)議 851
22.6.4 數(shù)據(jù)審核會(huì)議及數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定 851
22.6.5 數(shù)據(jù)庫(kù)解鎖 853
22.7 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn) 854
22.8 隨機(jī)代碼的管理 857
22.9 臨床數(shù)據(jù)管理的質(zhì)量評(píng)估指標(biāo) 859
22.10 數(shù)據(jù)質(zhì)量的跨部門(mén)合作與統(tǒng)計(jì)分析 861

第23章 電子臨床試驗(yàn)管理和操作 863
23.1 電子臨床系統(tǒng)的應(yīng)用及其管理 863
23.1.1 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)軟硬件類別 865
23.1.2 電子臨床系統(tǒng)生命周期的應(yīng)用管理 866
23.1.3 電子臨床系統(tǒng)設(shè)計(jì)審核管理 871
23.1.4 電子系統(tǒng)開(kāi)發(fā)追蹤管理 872
23.1.5 電子臨床系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理 873
23.1.6 電子臨床系統(tǒng)的變更管理 874
23.2 電子系統(tǒng)的技術(shù)要求和驗(yàn)證管理 876
23.2.1 系統(tǒng)技術(shù)指標(biāo)/配置和編程 876
23.2.2 電子臨床系統(tǒng)的驗(yàn)證文件 878
23.3 非傳統(tǒng)電子系統(tǒng)程序驗(yàn)證要求簡(jiǎn)述 889
23.3.1 定制化電子應(yīng)用系統(tǒng)的用戶接受驗(yàn)證簡(jiǎn)介 889
23.3.2 電子應(yīng)用表格軟件的用戶接受測(cè)試 890
23.3.3 其他電子系統(tǒng)的驗(yàn)證基本要求 893
23.4 計(jì)算機(jī)輔助的臨床數(shù)據(jù)收集和管理 893
23.4.1 電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的特性分析 894
23.4.2 電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的驗(yàn)證規(guī)范管理 897
23.4.3 電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)運(yùn)營(yíng)的質(zhì)量管理 904
23.4.4 安全性措施的實(shí)施和管理 904
23.5 電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)用規(guī)程和管理 905
23.5.1 EDC系統(tǒng)的使用管理和角色的責(zé)任 907
23.5.2 電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)用的準(zhǔn)備階段 908
23.5.3 電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)用的實(shí)施階段 912
23.5.4 電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)用的結(jié)束階段 913
23.6 電子臨床數(shù)據(jù)管理的發(fā)展趨勢(shì) 914
23.6.1 電子源文件系統(tǒng)在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用 914
23.6.2 適應(yīng)性臨床試驗(yàn)對(duì)電子臨床系統(tǒng)的要求 915
23.6.3 可視化技術(shù)在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用 916
23.6.4 智能化數(shù)字技術(shù)在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用展望 933

第24章 臨床試驗(yàn)受試樣本的隨機(jī)化方法和管理 953
24.1 完全隨機(jī)化方法 953
24.2 變更區(qū)組隨機(jī)化方法 953
24.3 分層區(qū)組隨機(jī)化方法 954
24.4 動(dòng)態(tài)適應(yīng)隨機(jī)化方法——極小化程序 954
24.5 如何在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用隨機(jī)化方法及實(shí)現(xiàn)它的步驟 955
24.6 隨機(jī)分配方案的存檔與管理 956
24.7 隨機(jī)分配方案的揭盲過(guò)程 956
24.8 應(yīng)用實(shí)例 956

第25章 樣本的規(guī)模與可行性 961
25.1 離散型樣本大小的估計(jì) 962
25.1.1 離散型單樣本大小的估計(jì) 962
25.1.2 離散型多樣本大小的估計(jì) 963
25.2 連續(xù)型樣本大小的估計(jì) 963
25.2.1 連續(xù)型單樣本大小的估計(jì) 964
25.2.2 連續(xù)型多樣本大小的估計(jì) 964
25.3 生存時(shí)間型樣本大小的估計(jì) 965

第26章 臨床研究報(bào)告格式和管理 967
26.1 臨床研究報(bào)告的準(zhǔn)備和管理流程 967
26.1.1 臨床研究報(bào)告的啟動(dòng) 970
26.1.2 臨床研究報(bào)告初稿撰寫(xiě) 970
26.1.3 臨床研究報(bào)告初稿審閱及修改 970
26.1.4 臨床研究給報(bào)告的質(zhì)量保證要素 971
26.1.5 臨床研究報(bào)告的批準(zhǔn) 971
26.2 臨床研究報(bào)告的內(nèi)容及格式要求簡(jiǎn)介 971
26.2.1 臨床研究報(bào)告內(nèi)容簡(jiǎn)介及其主要參考指南 971
26.2.2 臨床研究報(bào)告具體結(jié)構(gòu)和內(nèi)容要求 972
26.3 臨床研究報(bào)告常見(jiàn)形式 976
26.3.1 完整版臨床研究報(bào)告 976
26.3.2 簡(jiǎn)要版臨床研究報(bào)告 976
26.3.3 綱要性臨床研究報(bào)告 977
26.4 臨床研究報(bào)告常見(jiàn)種類 977
26.4.1 臨床研究報(bào)告的藥政管理目的 977
26.4.2 臨床試驗(yàn)階段的各類臨床研究報(bào)告 978

第27章 臨床試驗(yàn)用藥物供應(yīng)的準(zhǔn)備和管理 981
27.1 臨床試驗(yàn)用藥物的常規(guī)生命周期及其管理概述 981
27.1.1 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)準(zhǔn)備階段 981
27.1.2 臨床試驗(yàn)用藥物物流階段 982
27.1.3 研究機(jī)構(gòu)管理臨床試驗(yàn)用藥物階段 983
27.1.4 回收IP管理 986
27.2 管理試驗(yàn)藥物的計(jì)劃和準(zhǔn)備 986
27.2.1 臨床試驗(yàn)藥物供應(yīng)計(jì)劃 986
27.2.2 試驗(yàn)藥物的標(biāo)簽制作規(guī)范管理 992
27.2.3 試驗(yàn)藥物包裝與貼簽規(guī)范管理 996
27.3 試驗(yàn)藥物的運(yùn)送、收訖和儲(chǔ)藏 1001
27.3.1 運(yùn)送和放行文件的準(zhǔn)備 1001
27.3.2 運(yùn)送和收訖過(guò)程的監(jiān)控 1003
27.3.3 試驗(yàn)藥物的儲(chǔ)藏監(jiān)督 1004
27.4 試驗(yàn)藥物的管理 1006
27.4.1 試驗(yàn)藥物管理手冊(cè)的準(zhǔn)備 1006
27.4.2 試驗(yàn)藥物的保管和分發(fā)管理 1006
27.4.3 試驗(yàn)藥物的計(jì)量清點(diǎn)監(jiān)查和稽查 1009
27.4.4 試驗(yàn)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、回收和銷毀 1012
27.5 生物樣本和試驗(yàn)物資的管理 1018

第28章 臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)預(yù)算和管理 1021
28.1 公平市場(chǎng)價(jià)值原則 1021
28.2 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目成本預(yù)算規(guī)劃的一般考慮 1024
28.3 臨床試驗(yàn)財(cái)務(wù)計(jì)劃的管理 1025
28.4 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的策劃和管理 1026
28.4.1 研究者經(jīng)費(fèi)的預(yù)算策劃和管理 1027
28.4.2 試驗(yàn)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的總預(yù)算策劃和管理 1031
28.4.3 項(xiàng)目過(guò)程中的費(fèi)用管理 1036

第29章 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制管理 1039
29.1 臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系概述 1039
29.1.1 戴明環(huán)的要素和管理 1041
29.1.2 質(zhì)量管理體系的基本要素 1043
29.1.3 質(zhì)量控制的運(yùn)行原則和管理 1049
29.1.4 質(zhì)量保證的運(yùn)行原則和管理 1050
29.1.5 臨床試驗(yàn)過(guò)程的質(zhì)量保證要素 1053
29.2 質(zhì)量保證技術(shù)及其活動(dòng)的基本方式和策略 1055
29.2.1 申辦方的稽查 1058
29.2.2 倫理委員會(huì)對(duì)研究機(jī)構(gòu)的稽查 1064
29.2.3 藥政部門(mén)對(duì)申辦方和倫理委員會(huì)的稽查 1064
29.3 質(zhì)量保證中的糾正和預(yù)防措施及管理 1072
29.3.1 糾正和預(yù)防措施的一般概述 1072
29.3.2 根源分析方法概述 1073
29.3.3 質(zhì)量保證中的稽查報(bào)告管理 1079
29.4 電子臨床試驗(yàn)系統(tǒng)的稽查/檢查 1082
29.5 臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)管理質(zhì)量評(píng)估指標(biāo)概述 1088
29.5.1 試驗(yàn)項(xiàng)目啟動(dòng)階段的數(shù)據(jù)管理質(zhì)量評(píng)估 1088
29.5.2 試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施階段的數(shù)據(jù)管理質(zhì)量評(píng)估 1093
29.5.3 試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)束階段的數(shù)據(jù)管理質(zhì)量評(píng)估 1099
29.6 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念和實(shí)施管理 1101
29.6.1 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的藥政法規(guī)基礎(chǔ) 1102
29.6.2 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的規(guī)范管理 1103
29.6.3 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的應(yīng)用例證 1104

第30章 臨床試驗(yàn)國(guó)際藥政事務(wù)管理和申報(bào)要求 1111
30.1 ICH的通用技術(shù)文件 1111
30.1.1 CTD模塊格式和內(nèi)容介紹 1112
30.1.2 CTD/eCTD的藥政運(yùn)營(yíng)管理主要要素簡(jiǎn)述 1125
30.2 歐盟臨床試驗(yàn)藥政監(jiān)管體系簡(jiǎn)述 1135
30.2.1 歐盟的藥政監(jiān)督管理架構(gòu) 1135
30.2.2 歐盟藥政監(jiān)管規(guī)范體系 1136
30.2.3 歐盟臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)站EudraCT數(shù)據(jù)庫(kù)簡(jiǎn)介 1141
30.2.4 與歐盟藥政部門(mén)的溝通和交流程序 1142
30.2.5 歐盟臨床試驗(yàn)申報(bào)流程和活動(dòng) 1148
30.2.6 歐盟新藥市場(chǎng)授權(quán)審批程序和活動(dòng) 1150
30.2.7 歐盟申報(bào)資料遞交要求簡(jiǎn)述 1156
30.2.8 歐盟特殊上市審批簡(jiǎn)述 1158
30.2.9 歐盟上市后上市許可持有人的藥政義務(wù)和責(zé)任 1159
30.3 美國(guó)FDA臨床試驗(yàn)藥政監(jiān)管體系簡(jiǎn)述 1161
30.3.1 美國(guó)FDA藥政監(jiān)管架構(gòu) 1161
30.3.2 FDA臨床試驗(yàn)藥政監(jiān)管規(guī)范 1163
30.3.3 美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站簡(jiǎn)述 1165
30.3.4 與FDA的溝通和交流程序 1167
30.3.5 美國(guó)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)程序 1176
30.3.6 美國(guó)新藥上市批準(zhǔn)管理 1183
30.3.7 簡(jiǎn)要和補(bǔ)充新藥申請(qǐng)的要求 1194
30.3.8 生物藥物許可申請(qǐng) 1203
30.3.9 非處方藥的上市管理 1205
30.3.10 藥品專利保護(hù)和市場(chǎng)專營(yíng)保護(hù) 1205
30.4 日本藥政監(jiān)管體系簡(jiǎn)述 1206
30.5 醫(yī)療器械申請(qǐng) 1214
30.5.1 美國(guó)醫(yī)療器械的監(jiān)管和法規(guī)體系 1214
30.5.2 美國(guó)醫(yī)療器械上市審批規(guī)程簡(jiǎn)述 1215
30.5.3 醫(yī)療器械申報(bào)文件內(nèi)容基本要求 1219
30.5.4 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申報(bào)及其藥政管理要求 1223
30.5.5 醫(yī)療器械上市后監(jiān)管 1224
30.6 孤兒藥申請(qǐng) 1225
30.7 試驗(yàn)藥物早期接觸計(jì)劃 1226
30.7.1 歐盟藥物早期接觸計(jì)劃管理簡(jiǎn)述 1226
30.7.2 美國(guó)藥物早期接觸計(jì)劃管理簡(jiǎn)述 1227
30.8 藥政注冊(cè)策略計(jì)劃簡(jiǎn)介 1230
30.9 基因治療藥物的全球藥政法規(guī)簡(jiǎn)述 1233

第31章 臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目管理和運(yùn)營(yíng)操作 1239
31.1 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理和操作的特性和范疇 1239
31.1.1 項(xiàng)目管理的主要角色作用 1239
31.1.2 項(xiàng)目經(jīng)理的基本知識(shí)要求 1242
31.1.3 項(xiàng)目管理的實(shí)踐技能與素質(zhì) 1244
31.1.4 項(xiàng)目管理中的分工合作模式 1247
31.2 項(xiàng)目管理計(jì)劃制訂方法概述 1250
31.2.1 項(xiàng)目管理中的工作包管理規(guī)劃 1250
31.2.2 項(xiàng)目管理中的時(shí)間分解管理規(guī)劃 1253
31.2.3 項(xiàng)目管理計(jì)劃中的邏輯關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖 1255
31.2.4 時(shí)間順序邏輯關(guān)聯(lián)性管理和關(guān)鍵路徑的控制 1256
31.2.5 項(xiàng)目里程碑和重要事件管理 1261
31.3 試驗(yàn)項(xiàng)目的人力資源計(jì)劃管理 1263
31.3.1 試驗(yàn)項(xiàng)目人力資源需求分析 1263
31.3.2 臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)章程和資源管理 1265
31.4 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理和操作的控制 1266
31.4.1 對(duì)試驗(yàn)方案的理解和把握 1267
31.4.2 試驗(yàn)項(xiàng)目啟動(dòng)和計(jì)劃管理 1274
31.4.3 試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施和監(jiān)控管理 1277
31.4.4 項(xiàng)目管理與項(xiàng)目完成/交付結(jié)果數(shù)據(jù) 1291
31.4.5 試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)束或關(guān)閉管理 1294
31.4.6 臨床試驗(yàn)中跨部門(mén)的項(xiàng)目管理 1300
31.5 臨床試驗(yàn)中的項(xiàng)目管理計(jì)劃 1306
31.6 試驗(yàn)項(xiàng)目的外包服務(wù)管理 1311
31.7 項(xiàng)目管理的交流及其項(xiàng)目會(huì)議管理 1316
31.7.1 項(xiàng)目管理中的交流管理 1316
31.7.2 項(xiàng)目管理中的主要會(huì)議管理 1318

第32章 臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)監(jiān)察 1321
32.1 醫(yī)學(xué)監(jiān)察在臨床試驗(yàn)各個(gè)階段的作用和職責(zé) 1321
32.1.1 臨床試驗(yàn)計(jì)劃和準(zhǔn)備階段 1322
32.1.2 臨床試驗(yàn)實(shí)施階段 1322
32.2 醫(yī)學(xué)監(jiān)察員職責(zé)的具體執(zhí)行 1323
32.2.1 醫(yī)學(xué)監(jiān)察計(jì)劃 1323
32.2.2 醫(yī)學(xué)相關(guān)問(wèn)題的溝通 1325
32.2.3 臨床數(shù)據(jù)的醫(yī)學(xué)審核 1325
32.2.4 受試者入選資格審核 1331
32.2.5 方案偏離的醫(yī)學(xué)監(jiān)察 1332
32.2.6 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值審核及其警示監(jiān)察 1332
32.2.7 嚴(yán)重不良事件的醫(yī)學(xué)監(jiān)察 1334
32.2.8 醫(yī)學(xué)編碼的醫(yī)學(xué)監(jiān)察 1336
32.2.9 其他要素的醫(yī)學(xué)監(jiān)察 1336

第33章 醫(yī)療器械和體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)藥政要求和管理 1337
33.1 醫(yī)療器械的定義和分類 1337
33.2 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)藥政要求和管理 1340
33.2.1 臨床試驗(yàn)的必需文件和步驟 1340
33.2.2 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的一般考量 1341
33.3 醫(yī)療器械和藥物臨床試驗(yàn)的主要區(qū)別 1346
33.4 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的藥政要求和管理 1347
33.4.1 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)分類及樣本要求 1347
33.4.2 體外診斷試劑技術(shù)文件的要求 1348
33.4.3 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則 1348
33.4.4 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)程序的特點(diǎn)和要求 1350

參考文獻(xiàn) 1352

附錄1 臨床試驗(yàn)招募策略計(jì)劃總結(jié)表 1359

附錄2 世界各國(guó)和地區(qū)臨床試驗(yàn)藥監(jiān)和倫理委員會(huì)審批程序和時(shí)間一覽表 1362

附錄3 醫(yī)療器械產(chǎn)品分類方法流程圖 1367

中英文術(shù)語(yǔ)對(duì)照 1370

索引 1387