緒論 ——人工智能與藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展 001


第一部分　人工智能算法基礎(chǔ) 009
第1章　機(jī)器學(xué)習(xí)基礎(chǔ) 010
1.1　監(jiān)督學(xué)習(xí) 010
1.1.1　概念 010
1.1.2　分類 011
1.1.3　回歸 013
1.1.4　小結(jié) 015
1.2　無監(jiān)督學(xué)習(xí) 015
1.2.1　無監(jiān)督學(xué)習(xí)的基本概念 015
1.2.2　無監(jiān)督學(xué)習(xí)的基本算法 016
1.2.3　小結(jié) 028
1.3　強(qiáng)化學(xué)習(xí) 029
1.3.1　強(qiáng)化學(xué)習(xí)的概念 029
1.3.2　有模型學(xué)習(xí)和免模型學(xué)習(xí) 030
1.3.3　求解方法 031
1.3.4　強(qiáng)化學(xué)習(xí)算法 033
1.3.5　小結(jié) 036
1.4　模型評估與驗(yàn)證 037
1.4.1　模型評估指標(biāo)介紹 037
1.4.2　模型驗(yàn)證方法介紹 041
1.4.3　小結(jié) 044
1.5　應(yīng)用實(shí)例與代碼 044
1.5.1　監(jiān)督學(xué)習(xí)應(yīng)用 044
1.5.2　無監(jiān)督學(xué)習(xí)應(yīng)用 045
參考文獻(xiàn) 046
拓展閱讀 047

第2章　深度網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 050
2.1　卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 050
2.1.1　卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的組件 050
2.1.2　神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練 053
2.1.3　基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的圖像分類 054
2.1.4　基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的圖像分割 057
2.2　循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 063
2.2.1　循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu) 063
2.2.2　雙向循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 064
2.2.3　深度循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 065
2.2.4　長短期記憶網(wǎng)絡(luò) 065
2.2.5　雙向長短期記憶網(wǎng)絡(luò) 066
2.2.6　門控循環(huán)單元 067
2.2.7　基于長短期記憶網(wǎng)絡(luò)的視頻分類 067
2.3　Transformer 068
2.3.1　自然語言處理中的Transformer 068
2.3.2　視覺任務(wù)中的Transformer 070
2.4　圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 071
2.4.1　圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 072
2.4.2　圖注意力網(wǎng)絡(luò) 072
2.5　小結(jié) 073
參考文獻(xiàn) 073
拓展閱讀 074

第3章　深度生成模型 078
3.1　變分自編碼器 078
3.1.1　自編碼器 078
3.1.2　隱變量生成模型 080
3.1.3　變分自編碼器 081
3.2　生成式對抗網(wǎng)絡(luò) 084
3.2.1　生成式對抗網(wǎng)絡(luò)的理論分析 085
3.2.2　Wasserstein生成式對抗網(wǎng)絡(luò) 086
3.3　流生成模型 088
3.3.1　隨機(jī)變量替換 088
3.3.2　標(biāo)準(zhǔn)化流 089
3.3.3　RealNVP網(wǎng)絡(luò) 091
3.3.4　Glow 091
3.3.5　流模型在文本預(yù)訓(xùn)練表示上的應(yīng)用 093
3.4　小結(jié) 093
參考文獻(xiàn) 094

第4章　深度強(qiáng)化學(xué)習(xí) 095
4.1　基于值函數(shù)的算法 095
4.1.1　動態(tài)規(guī)劃 096
4.1.2　蒙特卡洛方法 097
4.1.3　時間差分學(xué)習(xí) 097
4.1.4　基于值函數(shù)的深度強(qiáng)化學(xué)習(xí) 098
4.2　策略梯度算法 102
4.2.1　策略梯度 102
4.2.2　策略梯度的基本形式 102
4.2.3　基于執(zhí)行器-評價器的策略梯度方法 104
4.2.4　深度確定性策略梯度 106
4.2.5　異步優(yōu)勢算法 107
4.3　CartPole編程實(shí)例 108
4.3.1　CartPole簡介 108
4.3.2　DQN 109
4.3.3　Actor-Critic 111
4.3.4　訓(xùn)練結(jié)果 113
4.4　小結(jié) 113
參考文獻(xiàn) 114
拓展閱讀 114

第5章　自然語言處理、知識圖譜和可解釋人工智能 117
5.1　自然語言處理與文本挖掘 117
5.1.1　自然語言處理概述 117
5.1.2　NLP任務(wù) 119
5.1.3　醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的NLP任務(wù) 121
5.1.4　NLP評估度量 123
5.1.5　NLP實(shí)踐準(zhǔn)備 124
5.1.6　醫(yī)療領(lǐng)域的關(guān)系抽取 130
5.1.7　應(yīng)用案例：藥品不良反應(yīng)抽取 133
5.1.8　小結(jié) 135
5.2　知識圖譜 135
5.2.1　知識圖譜介紹 135
5.2.2　知識圖譜構(gòu)建技術(shù) 137
5.2.3　知識圖譜的應(yīng)用技術(shù) 139
5.2.4　生物醫(yī)藥知識圖譜 140
5.2.5　應(yīng)用案例：基于“疾病-化合物”關(guān)系的藥物篩查 142
5.2.6　小結(jié) 142
5.3　可解釋人工智能 142
5.3.1　可解釋性概述 142
5.3.2　可解釋性相關(guān)方法 143
5.3.3　可解釋性的評價方法 149
5.3.4　可解釋性應(yīng)用案例 150
5.3.5　小結(jié) 151
參考文獻(xiàn) 151
拓展閱讀 154


第二部分　數(shù)據(jù)基礎(chǔ)與表征 159
第6章　分子結(jié)構(gòu)與生物活性數(shù)據(jù) 160
6.1　生物大分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 160
6.1.1　蛋白質(zhì)和核酸三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 161
6.1.2　生物大分子復(fù)合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 163
6.1.3　特定功能或結(jié)構(gòu)類型的生物大分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 168
6.1.4　肽類結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 174
6.2　小分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 175
6.2.1　綜合性庫 175
6.2.2　分子晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 179
6.2.3　天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫 181
6.2.4　虛擬篩選分子庫 182
6.2.5　算法生成的虛擬分子庫 183
6.3　生物活性數(shù)據(jù)庫 186
6.4　小結(jié) 188
參考文獻(xiàn) 191
拓展閱讀 195

第7章　分子數(shù)據(jù)的表征 198
7.1　小分子化合物的表征 198
7.1.1　基于專業(yè)知識的小分子表征 198
7.1.2　基于字符串的表征 206
7.1.3　基于圖的表征 214
7.1.4　基于圖像的表征 218
7.1.5　實(shí)施案例 221
7.2　蛋白質(zhì)的表征 221
7.2.1　基于序列固有性質(zhì) 222
7.2.2　基于物理化學(xué)性質(zhì) 228
7.2.3　基于結(jié)構(gòu)性質(zhì) 232
7.2.4　蛋白質(zhì)表征相關(guān)工具 233
7.3　核酸序列的表征 236
7.3.1　基于序列信息的特征表征 236
7.3.2　基于物理化學(xué)性質(zhì)的特征表征 243
7.3.3　基于二級結(jié)構(gòu)的特征表征 250
7.3.4　實(shí)施案例 253
7.4　小結(jié)與展望 253
參考文獻(xiàn) 253
拓展閱讀 257


第三部分　人工智能與藥物設(shè)計(jì) 261
第8章　藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與識別 262
8.1　生物組學(xué)分析與藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和藥物重定位 262
8.1.1　多組學(xué)數(shù)據(jù)分析 262
8.1.2　基于組學(xué)的藥物靶點(diǎn)預(yù)測 262
8.1.3　基于組學(xué)的藥物重定位 267
8.1.4　案例解析 269
8.1.5　小結(jié)與展望 271
8.2　基于序列的蛋白質(zhì)可藥靶性的發(fā)現(xiàn) 272
8.2.1　基于蛋白質(zhì)序列相似性的功能預(yù)測方法 272
8.2.2　可靠藥物靶點(diǎn)信息的數(shù)據(jù)源 277
8.2.3　基于序列相似性比對的可藥靶性發(fā)現(xiàn) 279
8.2.4　基于序列衍生性質(zhì)的可藥靶性發(fā)現(xiàn) 280
8.3　基于結(jié)構(gòu)與網(wǎng)絡(luò)的可藥靶性識別 285
8.3.1　基于結(jié)構(gòu)的可藥靶性識別 285
8.3.2　基于網(wǎng)絡(luò)的可藥靶性識別 291
8.3.3　小結(jié)與展望 303
8.4　網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與藥物重定向 303
8.4.1　網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)概述 303
8.4.2　生物分子網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 305
8.4.3　基于網(wǎng)絡(luò)的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和藥物重定向 311
8.4.4　實(shí)施案例——基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥物重定位 316
8.4.5　小結(jié)與展望 317
參考文獻(xiàn) 317

第9章　分子結(jié)構(gòu)預(yù)測 323
9.1　蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測 323
9.1.1　蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu) 323
9.1.2　蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預(yù)測 325
9.1.3　蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)預(yù)測 326
9.1.4　基于模板的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)建模 328
9.1.5　基于穿線法的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測 330
9.1.6　基于片段組裝的方法 332
9.1.7　從頭折疊算法 333
9.1.8　基于氨基酸協(xié)同突變的接觸預(yù)測 334
9.1.9　基于端到端的結(jié)構(gòu)預(yù)測 335
9.1.10　小結(jié)與展望 338
9.2　核酸結(jié)構(gòu)預(yù)測 338
9.2.1　核酸結(jié)構(gòu)概述 338
9.2.2　核酸結(jié)構(gòu)預(yù)測中的傳統(tǒng)計(jì)算方法 341
9.2.3　人工智能在核酸結(jié)構(gòu)預(yù)測中的應(yīng)用 346
9.2.4　應(yīng)用實(shí)例與代碼 348
9.2.5　小結(jié)與展望 349
9.3　小分子構(gòu)象預(yù)測 349
9.3.1　分子的幾何結(jié)構(gòu) 349
9.3.2　小分子構(gòu)象預(yù)測方法的發(fā)展 351
9.3.3　實(shí)施案例 357
9.3.4　小結(jié)與展望 360
參考文獻(xiàn) 360
拓展閱讀 370

第10章　量子化學(xué)與分子力場的發(fā)展 373
10.1　人工智能用于計(jì)算化學(xué) 373
10.1.1　加速量子化學(xué)計(jì)算 373
10.1.2　人工智能用于化學(xué)反應(yīng) 377
10.1.3　人工智能在高階量子電荷預(yù)測中的應(yīng)用 383
10.1.4　小結(jié)與展望 388
10.2　分子力場的發(fā)展及優(yōu)化 389
10.2.1　經(jīng)典分子力場 389
10.2.2　極化力場 394
10.2.3　機(jī)器學(xué)習(xí)力場 396
10.2.4　機(jī)器學(xué)習(xí)力場的優(yōu)勢 401
10.2.5　機(jī)器學(xué)習(xí)力場的挑戰(zhàn) 404
參考文獻(xiàn) 406
拓展閱讀 411

第11章　小分子藥物生成與從頭設(shè)計(jì) 414
11.1　基于片段的藥物設(shè)計(jì) 414
11.1.1　簡介 414
11.1.2　FBDD步驟 415
11.1.3　計(jì)算機(jī)輔助的基于片段的藥物設(shè)計(jì) 420
11.1.4　FBDD的經(jīng)典成功案例 420
11.1.5　小結(jié)與展望 423
11.2　分子生成模型 423
11.2.1　基于GAN的分子生成模型 423
11.2.2　其他分子生成模型 437
11.2.3　基于GAN的分子生成模型的優(yōu)勢與不足 440
11.2.4　分子生成模型的挑戰(zhàn)與展望 442
11.2.5　小結(jié) 445
11.3　三維分子生成 446
11.3.1　三維分子生成中的分子表示 446
11.3.2　三維分子生成模型 449
11.3.3　三維分子生成模型在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用 456
11.4　逆合成預(yù)測 457
11.4.1　簡介 457
11.4.2　單步逆合成 457
11.4.3　多步逆合成 461
11.4.4　小結(jié) 463
11.5　反應(yīng)表現(xiàn)預(yù)測及反應(yīng)條件優(yōu)化 463
11.5.1　反應(yīng)產(chǎn)率預(yù)測 463
11.5.2　反應(yīng)活性預(yù)測 466
11.5.3　反應(yīng)選擇性預(yù)測 467
11.5.4　反應(yīng)活化能和過渡態(tài)預(yù)測 470
11.5.5　反應(yīng)條件優(yōu)化 472
11.5.6　小結(jié) 474
參考文獻(xiàn) 474
拓展閱讀 482

第12章　小分子藥物設(shè)計(jì)與優(yōu)化 485
12.1　小分子-靶標(biāo)結(jié)合親和力預(yù)測與打分函數(shù)的設(shè)計(jì) 485
12.1.1　小分子靶標(biāo)結(jié)合親和力預(yù)測與打分函數(shù) 485
12.1.2　基于人工智能的打分函數(shù) 486
12.1.3　基于人工智能的DTA預(yù)測模型 496
12.1.4　問題和展望 498
12.2　融合人工智能的分子對接與虛擬篩選方法 499
12.2.1　分子對接方法與挑戰(zhàn) 499
12.2.2　機(jī)器學(xué)習(xí)與系綜對接 499
12.2.3　深度學(xué)習(xí)與結(jié)合構(gòu)象預(yù)測 502
12.2.4　深度學(xué)習(xí)與虛擬篩選 505
12.3　基于配體的虛擬篩選 507
12.3.1　傳統(tǒng)基于配體的虛擬篩選方法 507
12.3.2　基于人工智能的配體虛擬篩選方法 511
參考文獻(xiàn) 514
拓展閱讀 519

第13章　基于人工智能的大分子藥物設(shè)計(jì) 522
13.1　大環(huán)類藥物設(shè)計(jì) 522
13.1.1　大環(huán)類藥物概述 522
13.1.2　大環(huán)類藥物的研究現(xiàn)狀 523
13.1.3　大環(huán)類藥物的設(shè)計(jì)方法 527
13.1.4　大環(huán)類藥物的設(shè)計(jì)實(shí)例 532
13.2　蛋白質(zhì)與多肽類大分子藥物設(shè)計(jì) 535
13.2.1　蛋白質(zhì)與多肽類大分子藥物概述 535
13.2.2　蛋白質(zhì)與多肽類大分子藥物設(shè)計(jì)中的挑戰(zhàn) 536
13.2.3　蛋白質(zhì)與多肽類大分子藥物的設(shè)計(jì)方法 538
13.2.4　蛋白質(zhì)與多肽類大分子藥物的設(shè)計(jì)實(shí)例 543
13.3　核酸類大分子藥物設(shè)計(jì) 545
13.3.1　核酸類大分子藥物概述 545
13.3.2　核酸類大分子藥物的設(shè)計(jì)模式 546
13.3.3　核酸類大分子藥物的設(shè)計(jì)方法 548
13.3.4　核酸類大分子藥物的設(shè)計(jì)實(shí)例——以NucleicNet為例 551
參考文獻(xiàn) 555
拓展閱讀 559

第14章　ADMET性質(zhì)預(yù)測 562
14.1　基于人工智能的ADMET預(yù)測 562
14.1.1　基于人工智能的ADMET預(yù)測概覽 562
14.1.2　可解釋性人工智能在ADMET中的應(yīng)用 567
14.2　藥物毒性預(yù)測 574
14.2.1　藥物毒理學(xué)簡介 574
14.2.2　計(jì)算毒理學(xué)的出現(xiàn)和發(fā)展 575
14.2.3　人工智能在毒性預(yù)測方面的進(jìn)展 575
14.2.4　毒性預(yù)測模型 576
14.2.5　人工智能的可解釋性與警示子結(jié)構(gòu)的識別 582
14.2.6　小結(jié)與展望 583
14.3　藥物代謝產(chǎn)物預(yù)測 584
14.3.1　藥物代謝及藥物代謝預(yù)測簡介 584
14.3.2　藥物代謝產(chǎn)物預(yù)測的研究現(xiàn)狀 585
14.3.3　藥物代謝產(chǎn)物預(yù)測的案例分析 591
14.3.4　藥物代謝預(yù)測的挑戰(zhàn)與展望 593
參考文獻(xiàn) 594
拓展閱讀 603

第15章　藥物晶型預(yù)測與劑型設(shè)計(jì) 606
15.1　藥物晶型預(yù)測 606
15.1.1　藥物晶型的結(jié)構(gòu) 606
15.1.2　藥物晶型的性質(zhì) 608
15.1.3　藥物晶型的預(yù)測 610
15.2　藥物劑型設(shè)計(jì) 617
15.2.1　藥物劑型簡介 617
15.2.2　原料藥性質(zhì)對劑型和工藝的影響 619
15.2.3　藥物劑型設(shè)計(jì)與預(yù)測 622
15.3　展望 624
參考文獻(xiàn) 625
拓展閱讀 627


附錄：縮略語對照表 629

索引 637