生物技術(shù)制藥自1977年博耶等人首先從大腸桿菌中生產(chǎn)出生長激素釋放因子，1982年重組胰島素被批準正式上市以來，生物制藥藥物在醫(yī)藥領(lǐng)域的開發(fā)顯示出巨大的優(yōu)越性和良好的開端。如今，生物制藥藥物的生產(chǎn)工藝已有了很大的改進，生產(chǎn)規(guī)模也有了很大的發(fā)展。同時，一些有望開發(fā)成為新藥的合成肽、miRNA、融合蛋白、治療性抗體和個性化治療藥物也將很快成為新一代的有效藥物，進入臨床。這些藥物的出現(xiàn)必將對藥物的理念、界定、觀念和內(nèi)涵產(chǎn)生重大的影響。利用生物制藥技術(shù)研究制取新藥方面已取得了驚人的成就，已有不少藥物應用于臨床。概括起來有如下幾大類：Ⅰ細胞因子類：①干擾素類：我國已廣泛使用的主要是α1和α2干擾素，包括α1b、α2a和α2b干擾素；②白介素類：已在臨床應用的有白介素2（IL2）和突變型白介素2；③腫瘤壞死因子及其受體：有TNFα和TNFα兩種，是具有重要生物活性的細胞因子；④造血系統(tǒng)生長因子類：主要品種有粒細胞集落刺激因子（GCSF）、巨噬細胞集落刺激因子（MCSF）、巨噬細胞粒細胞集落刺激因子（GMCSF）、促紅細胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）以及干細胞生長因子（SCF）等；⑤生長因子類主要品種有胰島素樣生長因子（IGF）、表皮生長因子（EGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGFa與TGFI）、神經(jīng)生長因子（NGF）等；⑥重組蛋白質(zhì)與多肽類激素：人重組胰島素（humulin）、人生長激素（rhGH）、促卵泡激素（FSH）、促黃體生成素（LH）和絨毛膜促生長腺激素（HCG）等。Ⅱ心血管病治療劑與酶制劑：主要品種有Ⅷ因子、水蛭素、tpA、尿激酶、鏈激酶、葡激酶、天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、葡萄糖齄苷酶及Dnase等。Ⅲ重組疫苗與治療性抗體：①重組乙肝表面抗原疫苗（酵母）、乙肝基因疫苗（重組乙肝表面抗原疫苗，CHO細胞）、AIDS病疫苗和腫瘤疫苗等。需特別指出的是，2009年我國推出H1N1甲型流感疫苗，為防止甲型流感起到了很好的作用；②治療性抗體：已批準上市的有12種，主要向人源化方向發(fā)展，多用于治療難治性疾病，如預防移植物急性排斥、免疫性疾病和腫瘤等。2007年熱銷的16種藥物中，生物制藥蛋白質(zhì)藥物就占了7種，而以下幾種生物制藥抗體類藥物尤為受青睞，分別為①治療類風濕關(guān)節(jié)炎的antiTNFct抗體Enbrel、Remicade；②治療B細胞淋巴瘤的antiCD20抗體Rituxan；③治療乳腺癌的antiEGFR Ⅱ抗體Herceptin；④抗腫瘤血管形成的antiVEGF抗體Avastin。Ⅳ生物藥物：指應用于基因治療的目的DNA片段重組物；基因治療指把外源基因?qū)�入機體以達到治療疾病的目的。目前，F(xiàn)DA已批準100多個基因治療方案進入臨床試驗。Ⅴ反義藥物：福米韋生是FDA批準的第一個反義藥物，用于治療艾滋病的巨噬細胞病毒性視網(wǎng)膜炎。Ⅵ多肽類藥物：①抗腫瘤多肽：如生長抑素已用于治療消化系統(tǒng)內(nèi)分泌腫瘤，導向雙功能抗腫瘤多肽（PMN）具有導向和長效抑制腫瘤細胞生長的功能�？鼓[瘤多肽（ND100）對懸液法接種的在體腫瘤有較好的抑制作用；②抗病毒多肽；③多肽疫苗：如正在開發(fā)瘧疾多價抗原多肽疫苗，宮頸癌人乳頭瘤病毒多肽疫苗已進入Ⅱ期臨床試驗。在實際應用中，生物制藥藥物受到一定限制，如口服應用時生物利用度低，會受到消化系統(tǒng)酶的破壞，在胃酸作用下不穩(wěn)定，在體內(nèi)半衰期較短等，因此只能注射給藥或局部用藥。為了克服這些缺陷，已開始改為合成這些天然蛋白質(zhì)的較小活性片段，即所謂“多肽模擬”或“多肽結(jié)構(gòu)域”合成，又叫“小分子結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計”。這類藥物可口服，有利于由皮膚、黏膜給藥，用于治療免疫缺陷癥、HIV感染、變態(tài)反應性疾病、風濕性關(guān)節(jié)炎等，其制造成本也更低。這種設(shè)計思想也已應用于多糖類藥物、核酸類藥物和模擬酶的有關(guān)研究。小分子藥物設(shè)計屬于第二代結(jié)構(gòu)相關(guān)性藥物設(shè)計，所設(shè)計的分子能替代原先天然活性蛋白質(zhì)與特異靶相互作用�！笆�一五”期間，我國生物制藥學學科取得如下成績：2006年吉非替尼（商品名易瑞莎）是第一個問世的針對非小細胞型肺癌的靶向藥物。它是一種表皮生長因子抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成、促進腫瘤細胞死亡、控制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移等作用。目前該藥作為晚期肺癌患者的二線、三線治療藥物，已被用于臨床。2007年出版的國際知名學術(shù)刊物《腫瘤研究》在世界上首次報道了由北京大學、中國科學院合作完成的成果——抗腫瘤雙靶點生物制藥多肽，它是腫瘤生長過程中發(fā)揮重要作用的基質(zhì)金屬蛋白酶（第一靶點）和血管內(nèi)皮細胞（第二靶點）二者的抑制劑，無放療、化療所致的不良反應，而且具有很好的防止腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移等的治療作用。2008年,康弘藥業(yè)集團報告了具有獨立知識產(chǎn)權(quán)的國家Ⅰ類新藥KH902用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的Ⅰ期臨床試驗情況。2008年深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司研制成功重組人p53腺病毒注射液（今又生），1ml的液體包含了1萬億個重組基因病毒顆粒，并可有效殺滅腫瘤細胞，使癌癥患者重燃生命的希望。Tarceva是繼吉非替尼之后問世的另一個治療非小細胞型肺癌靶向藥物，它也是一種表皮生長因子抑制劑。除了吉非替尼和Tarceva之外，還有用于治療腎癌的temsirolimus、索拉非尼和Sunitinib，用于治療晚期大腸癌的阿瓦斯丁等�！笆�二五”于今年開始，國家又制定了新的生物制藥的發(fā)展規(guī)劃，在生物藥物領(lǐng)域，中國已列出10大領(lǐng)域、35類關(guān)鍵技術(shù)，力爭培育多家大型企業(yè)，以實現(xiàn)生物經(jīng)濟強國戰(zhàn)略。未來中國將重點發(fā)展新興疫苗、小分子藥物、新興中藥、高產(chǎn)優(yōu)質(zhì)農(nóng)作物、生物農(nóng)藥、生物制藥業(yè)、生物能源、環(huán)境生物藥物。同時，擴大生物藥物產(chǎn)業(yè)鏈，發(fā)展生物材料。國家相繼出臺一系列相關(guān)政策，指出了醫(yī)藥行業(yè)未來幾年明確的戰(zhàn)略性發(fā)展方向，給予了極大的投入，生物制藥業(yè)面臨良好的發(fā)展機遇，真正立足于生物制藥業(yè)并有一定高技術(shù)產(chǎn)品支持的醫(yī)藥企業(yè)已表現(xiàn)出良好的增長趨勢。預計在今后幾年，我國生物制藥業(yè)將會保持20%~30%的年增長率。與發(fā)達國家相比，雖然國內(nèi)生物醫(yī)藥技術(shù)仍存在明顯的差距，但生物醫(yī)藥業(yè)無疑正處在加速上升階段，市場潛力巨大。目前，中國已將生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為經(jīng)濟增長點建設(shè)行業(yè)和高新技術(shù)支柱產(chǎn)業(yè)來發(fā)展，在一些科技發(fā)達或經(jīng)濟發(fā)達的地區(qū)建立了國家級生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地、比如上海浦東生物醫(yī)藥開發(fā)基地、廣東中山健康產(chǎn)業(yè)基地等。在深圳、上海、蘇州等地，一些生物藥物骨干企業(yè)已經(jīng)迅速崛起。我國生物制藥產(chǎn)業(yè)雖然發(fā)展較快，但也存在嚴重的問題：如源頭創(chuàng)新少，投入少，研發(fā)力量薄弱，技術(shù)創(chuàng)新落后；在藥品開發(fā)與生產(chǎn)上重復建設(shè)現(xiàn)象嚴重；力量分散，企業(yè)規(guī)模小，整體生產(chǎn)現(xiàn)代化水平不高，市場開發(fā)理念失常，缺乏品牌意識；企業(yè)管理相對滯后，技術(shù)兼經(jīng)營性人才匱乏；企業(yè)之間缺乏交流和合作，很多項目起點不高，有的廠家只看重利潤和追求短、平、快的項目。高科技創(chuàng)新藥物距發(fā)達國家相對滯后。在清華大學出版社的幫助、指導下，我們組織了國內(nèi)一些名校的著名專家學者合著此書。本教材做到了理論與實踐結(jié)合，基礎(chǔ)與前沿并重，內(nèi)涵與外延共展，如對基因表達產(chǎn)物的分離純化、抗體藥物、基因疫苗和多肽藥物的設(shè)計等都有非常詳細的介紹。這是一本既適合大學本科教學，又便于一些研究生、臨床醫(yī)師和生物藥物從業(yè)人員參考的教材用書。特別感謝大連醫(yī)科大學劉克辛院長、孟強老師，上海交通大學苗志奇教授，哈爾濱醫(yī)科大學周宏博教授，廣東醫(yī)學院臧林泉教授，復旦大學楊青教授，沈陽藥科大學康寧副教授，第二軍醫(yī)大學潘衛(wèi)教授和王棟博士在百忙中認真撰寫稿件，第二軍醫(yī)大學博士后江筠一絲不茍地逐字逐句修改稿件，他們在專業(yè)上精益求精的精神為本書的高質(zhì)量完成奠定了基礎(chǔ)。郭葆玉2011年8月于上海