第 5 章? 卵巢腫瘤的生育力保存策略 Fertility-Sparing Strategy in Ovarian Tumors Sebastien Gouy Amandine Maulard Stéphanie Scherrier Philippe Morice 著 白嬌嬌 譯 陳 婕 徐愛(ài)琳 校 保守性和功能性外科手術(shù)越來(lái)越多地應(yīng)用于腫瘤外科學(xué)。它的目的是保留器官的功能，減少根治性切除。婦科腫瘤外科中新手術(shù)操作的發(fā)展正是這一進(jìn)化的完美例子。雖然根治性手術(shù)仍然是卵巢癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于患有早期疾病的患者，可考慮采用保守治療方法，以保留他們的生育功能。根據(jù)組織學(xué)亞型和預(yù)后因素，這些治療被用于選定的患者。卵巢癌可分為上皮性癌（包括交界性腫瘤和惡性腫瘤）和非上皮性癌。 一、卵巢交界性腫瘤 Taylor 在 1929 年首次描述了低惡性潛能卵巢腫瘤。這種卵巢疾病在組織學(xué)檢查中缺乏明顯的基質(zhì)侵襲，特點(diǎn)是其侵襲性行為低于侵襲性上皮性卵巢腫瘤 [1]。其主要的 2 個(gè)組織學(xué)類型是黏液性和漿液性交界性腫瘤，后者在歐洲和北美最常見(jiàn) [2]。與黏液性交界性腫瘤不同，漿液性交界性腫瘤 15%～25% 為雙側(cè)，而在 25%～35% 的病例中以“植入物”的形式與卵巢外疾病相關(guān) [2, 3]。在30 年的時(shí)間里，腹膜病灶被分為非侵襲性（沒(méi)有顯示出“破壞性基質(zhì)”入侵的證據(jù)）和侵襲性（顯示出對(duì)底層組織或?qū)嵸|(zhì)性卵巢侵襲的證據(jù)）兩類，其形態(tài)學(xué)特征與低級(jí)別漿液性癌（low-grade serous carcinoma，LGSC）患者中觀察到的非常相似。2014 年，婦科腫瘤分類被修訂，將“既往”漿液性“交界性腫瘤”（或“低惡性潛能”）稱為“非典型增殖性漿液性腫瘤”（atypical proliferative serous tumor，APST） [4]。非侵襲性病灶之所以被如此命名，是因?yàn)椤安≡睢焙颓忠u性病灶現(xiàn)在被視為卵巢外 LGSC [4]。 既往對(duì)這兩種病灶的表征被認(rèn)為是Ⅱ期或Ⅲ期 APST 中最重要的戰(zhàn)略和治療問(wèn)題。無(wú)論如何，關(guān)鍵的治療步驟是去除所有腹膜病灶，手術(shù)治療是非侵襲性病灶患者的唯一治療方法 [2, 5]。在過(guò)去30 年中，曾考慮在有侵襲性病灶患者中進(jìn)行輔助治療 [2]。然而，由于在這種情境下，我們沒(méi)有 A級(jí)證據(jù)證明化療的有效性，現(xiàn)在認(rèn)為在有侵襲性病灶（卵巢外 LGSC）患者中，手術(shù)切除（不進(jìn)行輔助治療）是標(biāo)準(zhǔn)治療方法 [6]。不過(guò)，腹膜擴(kuò)散患者的預(yù)后和結(jié)局繼續(xù)引發(fā)爭(zhēng)議，特別是在腹膜疾病的兩個(gè)亞組中 [5, 7-14]。 （一）保守手術(shù)的實(shí)施方式及臨床結(jié)局 卵巢交界性腫瘤（borderline ovarian tumor，BOT）的標(biāo)準(zhǔn)治療包括經(jīng)腹全子宮切除和雙側(cè)輸卵管卵巢切除、腹腔細(xì)胞學(xué)檢查、大網(wǎng)膜切除及多次腹膜活檢。這些手術(shù)可進(jìn)行充分的分期，僅在有侵襲性腹膜病灶患者中需要輔助治療方案。BOT 的預(yù)后非常好，但是晚期復(fù)發(fā)（在 5 年或10 年后）可能會(huì)出現(xiàn) [2, 15]。保守手術(shù)被定義為保留子宮和至少一側(cè)卵巢的一部分，以保存生育力。BOT 發(fā)生在年輕人群中，生育力是一個(gè)重要問(wèn)題。因此，在這類患者中進(jìn)行保守治療的數(shù)據(jù)分析至關(guān)重要。這種類型手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)升高。全球復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為 13%（95%CI 10%～16%） [15]。復(fù)發(fā)率與所使用的保守治療類型相關(guān)（輸卵管卵巢切除或囊腫切除），在接受囊腫切除的患者中，復(fù)發(fā)率為 10%～42% [15]。然而，僅進(jìn)行囊腫切除（而不是輸卵管卵巢切除）對(duì)復(fù)發(fā)率的真正影響是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題，一些作者報(bào)道兩種治療方案的復(fù)發(fā)率相似。在唯一的關(guān)于 BOT 的隨機(jī)試驗(yàn)中，Palomba 等報(bào)道了 32 例雙側(cè) BOT 患者被隨機(jī)分為雙側(cè)囊腫切除和單側(cè)輸卵管卵巢切除（在最大病變部位）及對(duì)側(cè)囊腫切除組 [16, 17]。在 81 個(gè)月的隨訪期后，這些手術(shù)在累計(jì)復(fù)發(fā)率方面沒(méi)有差異。 一方面，與單側(cè)輸卵管卵巢切除和對(duì)側(cè)囊腫切除相比，接受雙側(cè)囊腫切除治療患者具有更高的累計(jì)妊娠率和第一次妊娠的累計(jì)率 [16, 17]。另一方面，接受雙側(cè)囊腫切除治療患者具有更短的首次復(fù)發(fā)時(shí)間和更高的復(fù)發(fā)率 [16, 17]。這項(xiàng)研究表明，在雙側(cè)漿液性 BOT 的情況下，如果技術(shù)上可行，應(yīng)該進(jìn)行雙側(cè)囊腫切除以提高妊娠率。高復(fù)發(fā)率意味著術(shù)中診斷為 BOT 的患者的最佳治療是單側(cè)附件切除，以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。僅在雙側(cè)腫瘤病例和（或）僅有一側(cè)卵巢的患者（既往有附件切除史）中應(yīng)行囊腫切除術(shù)。如果殘存卵巢在交界性形態(tài)下復(fù)發(fā)，可對(duì)這些患者提出另一種保守治療（囊腫切除術(shù)），以保存生育力。在這種情況下，術(shù)前必須進(jìn)行完整評(píng)價(jià)，包括 MRI 評(píng)估可能安全的功能性卵巢組織和腫瘤生育力評(píng)價(jià)，并在術(shù)前討論是否采用生育力保存技術(shù)。 （二）保守手術(shù)后患者的生存期 與根治性治療（雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)）相比，保存生育力的手術(shù)與更高的復(fù)發(fā)率相關(guān)，復(fù)發(fā)不影響生存率，因?yàn)榇蠖鄶?shù)復(fù)發(fā)都是交界性的，并且很容易通過(guò)第二次手術(shù)治愈（也可能保守治療治愈）。然而，Ⅱ期和Ⅲ期疾病患者保守治療的結(jié)果仍有待討論 [3, 7-14]（表 5-1）。有人提出用列線圖預(yù)測(cè)早期和晚期黏液性及漿液性 BOT 患者的復(fù)發(fā)。外科手術(shù)（根治性與保存生育力）與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期、診斷時(shí)年齡、組織學(xué)亞型和手術(shù)完整性也與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān) [18]。然而，主要問(wèn)題是評(píng)估侵襲性復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這是致命的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為 2%～3%，主要是在通過(guò)囊腫切除術(shù)治療的黏液性腫瘤中 [2]。由于黏液性 BOT 致死性復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)黏液性BOT 推薦初次單側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)而不是囊腫切除術(shù)是符合邏輯的。在漿液性 BOT 無(wú)高危因素的情況下，囊腫切除術(shù)是一種可選擇的手術(shù) [19]。一項(xiàng)德國(guó)納入 950 例患者的大型系列研究，在 74 例復(fù)發(fā)患者中，2/3 為漿液性 BOT，30.5%為黏液性 BOT，30% 惡變?yōu)榻��?rùn)性卵巢癌。5 年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為 12% 和 50%�？傮w而言，所有 950 例確診患者中的 2.3% 在初始 BOT 后診斷為浸潤(rùn)性癌癥 [14]。 （三）保守手術(shù)后的生育力結(jié)局 早期 BOT 保守治療后妊娠率的合并估計(jì)值為54% [15]。不同因素可影響生育率。第一個(gè)因素是保守治療的類型。如上所述，Palomba 的試驗(yàn)表明，采用囊腫切除術(shù)可改善生育力結(jié)局 [16, 17]。因此，這種治療應(yīng)是首選，特別是在雙側(cè)腫瘤高�；颊咧校�漿液性 BOT）。 第二個(gè)因素是患者年齡。Fauvet 等的研究清楚地表明，40 歲以上患者的自然生育結(jié)局更差 [20]。德國(guó) Trillsch 等的大型研究表明，年輕育齡 BOT患者盡管生存良好，但疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高 [21]。可能影響生育率的另外兩個(gè)因素是使用腹腔鏡方法和使用兩步或三步手術(shù)（初始、再分期、迭代手術(shù)） [22]。對(duì)這些潛在因素進(jìn)行進(jìn)一步的分析、研究很重要。研究者已經(jīng)提出了一個(gè)模型來(lái)預(yù)測(cè) BOT 患者保留生育功能手術(shù)（fertility sparing surgery，F(xiàn)SS）后的活產(chǎn)率，包括 FIGO 分期、診斷時(shí)年齡、組織學(xué)亞型和手術(shù)類型 [23]。ART 是 BOT 相關(guān)不孕癥女性的一種選擇。然而，只有少數(shù)系列報(bào)道了其病例 [15, 24]。IVF 較單純卵巢刺激更常用，但是證實(shí)這種方案在初次治療時(shí)對(duì)有植入患者的安全性情況數(shù)據(jù)較少。目前確實(shí)需要生育力保存轉(zhuǎn)診中心，將腫瘤學(xué)專家和生育力專家聯(lián)系起來(lái)，專家可評(píng)估 BOT 的保守治療、保存生育力的替代治療方案及 ART。 二、卵巢上皮性癌 （一）保守手術(shù)的指征 卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC）的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方法是根治性手術(shù)（子宮切除術(shù)加雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)）。Di Saia 在高度選擇病例中提出保守治療 EOC，即有生育意愿、愿意接受密切婦科隨訪和ⅠA 期、周圍無(wú)粘連的包膜良好卵巢癌，以及卵巢被膜淋巴管和（或）卵巢系膜被侵犯和腹腔沖洗液陰性患者 [25]。 Colombo 等在 1994 年和 Zanetta 等在 1997 年發(fā)表了專門針對(duì) EOC 的系列研究 [26, 27]。研究包括56 例患者，作者對(duì)選定的ⅠA～ⅠC 期疾病病例進(jìn)行了保守治療（任何級(jí)別），發(fā)現(xiàn)具有良好的生存率（Colombo 等報(bào)道指出 5 年生存率為 96%）。2002 年，美國(guó)一項(xiàng)多中心研究報(bào)道了 52 例患者接受保守治療的早期 EOC 患者的 5 年估計(jì)總生存率為 98%，10 年為 93%。作者建議在任何級(jí)別的Ⅰ期 EOC 中進(jìn)行保守治療 [28]。 2005 年，法國(guó)一項(xiàng)多中心研究報(bào)道了包含34 例符合嚴(yán)格入選標(biāo)準(zhǔn)（對(duì)切片進(jìn)行系統(tǒng)回顧，完整的分期手術(shù)，并且對(duì)ⅠC 期及以上患者進(jìn)行化療）的患者系列。報(bào)道的結(jié)果為，13 例Ⅰ期 1 級(jí)患者中有 1 例復(fù)發(fā)，20 例ⅠA～ⅠC 期 2 級(jí)和 3 級(jí)患者中有 8 例復(fù)發(fā) [29]。 2008 年，Park 等的研究包括 62 例 EOC 患者，其中 59 例為早期疾病 [30]。ⅠC 期或 3 級(jí)腫瘤患者的生存率明顯較差（5 年生存率為 88%）。FSS 可考慮用于ⅠA～ⅠC 期 1～2 級(jí)的年輕患者中。日本一項(xiàng)多中心研究共納入了來(lái)自 30 家機(jī)構(gòu)的 211 例接受 EOC 保守治療的患者 [31]。組織學(xué)良好的ⅠA 期（1 級(jí)、2 級(jí)，非透明細(xì)胞）患者的 5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為 97.8%，透明細(xì)胞ⅠA 期患者為 100%，ⅠA 期 3 級(jí)患者為 33.3%，組織學(xué)良好的ⅠC 期患者為 92.1%，透明細(xì)胞ⅠC 期 3 級(jí)患者為 66.7%。作者建議，對(duì)組織學(xué)亞型良好或組織學(xué)為透明細(xì)胞的ⅠA 期疾病進(jìn)行保守治療，僅對(duì)組織學(xué)良好的ⅠC 期患者應(yīng)采取保守治療，但規(guī)定 3 級(jí)腫瘤應(yīng)避免保守治療。 在ⅠA 期或ⅠC 期疾病中保留卵巢的 FSS 進(jìn) 行大規(guī)模分析，利用監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié) 果（Surveillance，Epidemiology and End Results， SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)似乎證實(shí)了對(duì)生存率沒(méi)有影響 [32]。 然而，如作者所述，“為了檢測(cè)ⅠC 期腫瘤患者生 存率的 20% 差異，需要一個(gè)包含 1282 例患者、52 例死亡的隊(duì)列�！币虼�，由于所有已發(fā)表系列均未涉及如此大量的患者，無(wú)法明確得出關(guān)于這種情況下保守治療安全性的結(jié)論。 Fruscio 等 2013 年首次發(fā)表，2016 年更新的意大利回顧性研究評(píng)估了 240 例接受保守治療的患者 [33, 34]。根治性治療或保守治療患者的腫瘤預(yù)后相同。對(duì)于 3 級(jí)腫瘤患者，預(yù)后更差，但似乎與手術(shù)類型無(wú)關(guān)。作者認(rèn)為，當(dāng)腫瘤局限于卵巢時(shí)，對(duì)所有年輕患者均可保守治療。在 3 級(jí)腫瘤的情況下，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)更常見(jiàn)，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。這些研究報(bào)道的結(jié)果表明，在ⅠA 期 1 級(jí)、ⅠC 期 1 級(jí)和可能的 2 級(jí)腫瘤患者中可安全地進(jìn)行這種保守手術(shù)。在ⅠA 期 3 級(jí)、ⅠC 期 3 級(jí)疾病患者中，復(fù)發(fā)率增加，但無(wú)法確定這種增加的復(fù)發(fā)率與保留子宮本身或高級(jí)別病變的自然病史相關(guān)。根據(jù)這些不確定性，許多團(tuán)隊(duì)認(rèn)為ⅠA 期 3 級(jí)和ⅠC 期 3 級(jí)腫瘤禁忌使用保守手術(shù) [35]。 （二）生育率結(jié)局 經(jīng)過(guò)這種治療后的生育率為 60%～70%。在持續(xù)不孕癥的情況下，卵巢刺激或 IVF 仍然是禁忌證�；颊唠S訪基于臨床檢查、血液標(biāo)志物和使用系統(tǒng)影像學(xué)（腹盆腔超聲）。 生育后（或未妊娠患者 40 歲后）完成手術(shù)仍有待討論。然而，一個(gè)在保守治療 10 年后復(fù)發(fā)EOC 的病例可能建議討論切除剩余的卵巢，以減少卵巢復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。 三、非卵巢上皮性癌 與上皮性癌癥相比，非上皮性癌癥的特征為發(fā)生在年輕患者中 [1]，并且在大多數(shù)情況下，由于這些腫瘤具有極好的化療可治療性，該腫瘤（即使在有卵巢外疾病的情況下）的（總體）預(yù)后良好 [2]。它們主要分為兩類，即生殖細(xì)胞瘤（germ cells tumor，GCT）和性索間質(zhì)瘤（sex cordstromal tumor，SCST）。 （一）生殖細(xì)胞瘤 大多數(shù)關(guān)于非上皮性腫瘤保守手術(shù)結(jié)果的文章都涉及這組腫瘤 [36-38]。這一組中最常見(jiàn)的腫瘤是無(wú)性細(xì)胞瘤、內(nèi)胚竇瘤（endodermal sinustumor，EST）、惡性畸胎瘤和混合亞型。這類腫瘤的化療采用“BEP”方案（博來(lái)霉素、依托泊苷和順鉑）�？稍诶奂半p側(cè)卵巢患者（畸胎瘤病例）或采用輔助化療治療腹膜疾病患者（尤其是無(wú)性細(xì)胞瘤或惡性畸胎瘤）中討論對(duì)一側(cè)卵巢的一部分進(jìn)行保守治療 [36, 38]。雙側(cè)卵巢受累的風(fēng)險(xiǎn)主要見(jiàn)于無(wú)性細(xì)胞瘤，較少見(jiàn)于畸胎瘤。如果肉眼觀察正常，不建議進(jìn)行對(duì)側(cè)卵巢活檢。 對(duì)生育力結(jié)果進(jìn)行充分評(píng)估發(fā)現(xiàn)，與無(wú)惡性腫瘤病史患者中觀察到的結(jié)果非常接近。在這些接受 BEP 方案治療的年輕患者中，絕大多數(shù)維持了月經(jīng)和內(nèi)分泌卵巢功能。在 Satoh 等發(fā)表的最新、最大系列研究中，所有接受保留生育功能手術(shù)的患者均恢復(fù)了月經(jīng)周期 [39]。此外，23 例接受BEP 患者中 16 例（70.0%）和 17 例接受非 BEP患者中 13 例（76.5%）在保留生育功能手術(shù)時(shí)未生育，在調(diào)查時(shí)已婚（盡管這些標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)受到批評(píng)），分別產(chǎn)下 21 個(gè)和 19 個(gè)健康兒童。 （二）性索間質(zhì)瘤 SCST 最常見(jiàn)的腫瘤亞型是顆粒細(xì)胞瘤、支持 - 間質(zhì)細(xì)胞瘤和卵泡膜細(xì)胞瘤。很少有論文致力于研究這類腫瘤的保守治療（其中大多數(shù)是病例報(bào)道或短篇報(bào)道）。在 Zhang 等涉及 SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)研究中，納入 376 例接受治療的 SCST 女性，對(duì) 71 例年輕Ⅰ期腫瘤患者使用保留子宮治療方案 [75]。結(jié)果接受保守治療患者與接受根治性治療患者的生存期相似 [40]。 在顆粒細(xì)胞瘤中觀察到 2 個(gè)影響保守手術(shù)的重要特征，即雙側(cè)罕見(jiàn)（雙側(cè) 2%～8% [41]），以及此類腫瘤通常與子宮內(nèi)膜疾�。ㄔ錾�或癌癥）相關(guān)。因此不需要進(jìn)行對(duì)側(cè)卵巢隨機(jī)活檢（如果肉眼觀察正常），但應(yīng)系統(tǒng)地進(jìn)行清宮。早期（ⅠA 期）顆粒細(xì)胞瘤的總體預(yù)后良好，可在相似分期的年輕患者中討論保守治療，但在較高分期（或初次手術(shù)中發(fā)生卵巢破裂時(shí)）患者中不應(yīng)建議保守治療，因?yàn)轭A(yù)后差。 Gouy 等最近發(fā)表了 23 例支持 - 間質(zhì)細(xì)胞瘤（Sertoli–Leydig cell tumor，SLCT）病例，并由2 名病理學(xué)專家對(duì)這些腫瘤進(jìn)行了集中病理學(xué)審查 [41]，提示對(duì)于兒童和育齡期女性ⅠA 期腫瘤患者必須建議行保守手術(shù)。治療ⅠA 期的困難在于是否采用輔助治療。ⅠA 期的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為 7.5%（27/362），但復(fù)發(fā)時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)為 70%（19/27）。復(fù)發(fā)率相似，與手術(shù)類型無(wú)關(guān)［所有病例中文獻(xiàn)報(bào)道：保守手術(shù)組 8%（21/265），根治性手術(shù)組 6%（6/97）］。已知 SLCT 的預(yù)后與 FIGO 分期相關(guān)，但預(yù)后也取決于腫瘤分化程度、是否存在異源基因和網(wǎng)狀型模式。ESMO 指南確定低分化和存在異源基因是預(yù)后不良的指標(biāo) [42]。Schneider 等表明除這 2 個(gè)預(yù)后因素外，存在網(wǎng)狀型模式是預(yù)后不良的第 3 個(gè)指標(biāo) [43]。 晚期腫瘤（Ⅱ期和更嚴(yán)重）的預(yù)后較差，晚期腫瘤的死亡率較高。Gouy 等回顧文獻(xiàn)，報(bào)道了19 例晚期患者，其中 14 例復(fù)發(fā)，11 例死亡 [41]。在 SCST 中對(duì)育齡后是否手術(shù)仍有爭(zhēng)議 [41]。 四、結(jié)論 保守治療對(duì)生育力有良好的影響，不影響卵巢交界性腫瘤患者的生存。即使在初次手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)了腹膜病灶，也必須考慮到有妊娠意愿的年輕女性。在不孕癥的情況下，可向刺激周期數(shù)有限的Ⅰ期 BOT 患者提出醫(yī)學(xué)輔助生殖技術(shù)。在卵巢上皮性癌患者中，僅在漿液性、黏液性或子宮內(nèi)膜癌患者中，以及仔細(xì)隨訪和ⅠA 期、ⅠC 期、1 級(jí)（和可能的 2 級(jí)）腫瘤患者中，方可考慮進(jìn)行卵巢和子宮保守手術(shù)。在非卵巢上皮性癌患者中，保守手術(shù)有很高的地位，尤其是惡性生殖細(xì)胞瘤患者。 實(shí)用臨床技巧 z 由病理學(xué)專家對(duì)腫瘤進(jìn)行病理學(xué)審查。 z 同意進(jìn)行仔細(xì)隨訪的患者。 z 完全分期的患者，尤其是上皮性癌患者。 z 僅在上皮性癌中才應(yīng)考慮保留卵巢的切除。 歸納總結(jié) z 保守治療對(duì)生育力有良好的影響，不會(huì)影響卵巢交界性腫瘤患者的生存。 z 在不孕癥的情況下，可向刺激周期數(shù)有限的Ⅰ期 BOT 患者提出醫(yī)學(xué)輔助生殖技術(shù)。 z 在卵巢上皮性癌患者中，僅在ⅠA、ⅠC期、1 級(jí)（和可能的 2 級(jí)）腫瘤中可考慮對(duì)卵巢和子宮進(jìn)行保守手術(shù)。 z 在非卵巢上皮性癌患者中，保守手術(shù)占有較高的地位。