妊娠期和哺乳期是女性的兩個特殊階段，這兩個連貫的階段在女性的人生中并不短暫，不可避免地存在用藥可能。妊娠期和/ 或哺乳期用藥，需要同時考慮藥物對母體和胎兒/ 嬰兒的影響，必須從兩個個體出發(fā)，權衡利弊才能作出用藥選擇或風險評估。由于妊娠期和哺乳期用藥的研究涉及倫理原則，無法或很少進行前瞻性試驗，很難有一個絕對明確的答案。僅僅參考藥品說明書，無法獲取足夠的信息，往往說明書上的對應項也是尚不明確。很多藥物在妊娠期和哺乳期婦女中的應用經驗少之又少，可獲得的資料多少不一且較為分散，因此，即使是專業(yè)人員，對妊娠期和哺乳期用藥問題也常常存有相當大的顧慮。本書的目的就是盡可能多地收集文獻證據，并給出循證醫(yī)學指導下的藥師建議。
一、 妊娠期用藥
在先天性畸形的病因中，未知因素占比最高，遺傳因素次之，環(huán)境因素最低。而環(huán)境因素中，藥物的占比也是極低的，但因為用藥可以選擇，所以才顯得特別重要。然而，正因為導致先天畸形的因素非常多，而我們主要考慮的是藥物本身，往往無法結合其他因素進行綜合評估，因此，編者希望讀者在閱讀本書前，關注以下幾點。
1. 整體評估　本書僅僅從藥物的角度進行分析，而人體是一個有機整體，胎兒生長發(fā)育受宮內外多種因素影響，如環(huán)境毒物、化學物質、射線污染、病毒感染、母體疾病等，即使沒有使用藥物，也存在一定的出生缺陷基數。因此，常規(guī)的孕期檢查非常必要。
2. 正確認知　對妊娠期用藥的認知，過分輕視或過度反應都容易走極端。有文獻提示，需要防備對孕婦用藥后致畸風險過度高估的現象，而且這種現象比用藥風險認識不足帶來的危害更大。
3. 用藥時機　在評估藥物對胎兒的影響時，需要關注用藥時機：是否處于全或無階段，抑或處于對胎兒危險性較大的用藥時期。幾乎所有已知的人類致畸藥物在妊娠期的某些階段都是相對良性的，孕周不同，藥物對胚胎/4胎兒的危險度也不同。了解各組織器官的主要發(fā)育階段有助于對藥物可能的影響進行判斷和分析。此外，傳統(tǒng)關注的致畸作用主要是結構性畸形，而對功能和行為的影響較難被確認，須引起重視。
4. 缺陷模式　盡管一種真正的致畸物質通常會產生一種或一系列特殊類型的缺陷，但極大多數致畸物質的缺陷模式很難被確定。正如會造成嚴重畸形的藥物并非一定致畸一樣，即使是安全等級較高的藥物，也可能存在胎兒致畸風險。藥物在大量暴露人群中沒有出現問題，仍不能排除個體的易感性，但不否定其普遍性指導意義。
5. 用藥劑量　在評估藥物對胎兒的影響時，需要關注所用藥物的劑量、濃度以及持續(xù)時間，還需要關注聯合用藥以及復方制劑中單藥成分的疊加、藥物的溶媒和輔料等，同時要認識到與劑量關系不大的隨機性損傷的存在可能，如輻射。
6. 種屬差異　動物模型得出的結果，顯然并不總是適用于人類，應考慮物種間的差異，如沙利度胺對人的致畸作用較強，但對動物的致畸作用較弱；阿司匹林則相反。也因此，迫切需要越來越多的前瞻性、觀察性的研究開展妊娠期藥物暴露登記，以期更好地評估藥物妊娠期暴露的致畸風險。
7. 遠期影響　藥物對胎兒的影響還需要考慮可能涉及子代發(fā)育的遠期影響，即延遲型子代不良反應，如子代成人后生殖能力的影響、代謝性疾病風險的增加等。
二、 哺乳期用藥
目前，母乳喂養(yǎng)對嬰幼兒成長發(fā)育的顯著益處已被大量研究所證實。哺乳期母親使用藥物是經常會遇到的一個問題。然而，跟妊娠期用藥相似，僅僅依據藥品說明書進行判斷容易造成不必要的中斷母乳喂養(yǎng)的錯誤決策。
所有藥物都會不同程度地轉運到乳汁中，但大多數藥物的轉運量都相當低。藥物轉運到乳汁的濃度往往達不到對嬰兒具有臨床意義的劑量水平。
決定乳汁中藥物含量的因素包括血漿藥物濃度、藥物分子量、藥物與血漿蛋白的結合率、藥物的脂溶性及其離子化程度。母體血漿中高濃度、較小分子量、高脂溶性、低血漿蛋白結合率，以及低離子化程度的藥物，相對來說更容易轉運至乳汁中，要引起注意；而反過來，則較為安全。
一方面，除了藥物的理化性質，哺乳期用藥較為安全的原因還與嬰兒對藥物的口服生物利用度較低相關，例如：嬰兒胃腸道難以吸收的藥物如萬古霉素；易被蛋白酶水解的藥物如大分子蛋白、多肽；在胃酸中極不穩(wěn)定的藥物如奧美拉唑。此外，經兒科批準的、長期使用安全性已得到確認的藥物，在嬰兒使用時也較為安全。
另一方面，導致哺乳期用藥風險的因素還包括：影響乳汁分泌的藥物如溴隱亭；半衰期超長的藥物如重金屬；放射性藥物如碘化物；抗腫瘤藥物如順鉑；易成癮藥物如嗎啡。如果哺乳期婦女涉及這些藥物的使用，都應該謹慎考慮或停止哺乳。
相對嬰兒劑量（relative infant dose，RID）是比較常用的評估哺乳期用藥對嬰兒風險的方法。RID 是嬰兒從乳汁獲取的藥物劑量[mg/（kg·d）] 與母親劑量[mg/（kg·d）] 的比值。RID 小于10% 的藥物被認為在哺乳期使用相對安全。此外，評估嬰兒代謝藥物的能力也非常重要：早產兒或狀況不穩(wěn)定的嬰兒，用藥風險相對較高；大齡嬰兒因為發(fā)育相對完善，其用藥風險也相應降低。
二、 結論
本書討論了妊娠期和哺乳期婦女使用藥物對胎兒/ 嬰兒潛在的危害。我們根據能獲得的人體和動物實驗結果，對藥學門診實踐中常見的藥物進行了回顧總結，并給出了妊娠期和哺乳期用藥建議。但個體化用藥必須經醫(yī)師、患者和家屬共同討論決定。希望本書的信息對涉及妊娠期和哺乳期用藥問題的醫(yī)師、護師和藥師有所幫助。
鄭彩虹
2023 年3 月