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本書以藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究中的設(shè)計(jì)策略和經(jīng)驗(yàn)性規(guī)則為核心，結(jié)合代表性的新藥研究案例，系統(tǒng)論述藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的原理、方法、技術(shù)和應(yīng)用案例。在第一版基礎(chǔ)上增加了100 余個(gè)藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化案例，深入闡述了基團(tuán)替換、骨架躍遷、基團(tuán)添加、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、分子雜交、構(gòu)象限制等藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)策略，以及前藥設(shè)計(jì)策略和老藥二次研發(fā)策略；總結(jié)了理化性質(zhì)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，包括全球上市小分子及中止藥物數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建、熔點(diǎn)規(guī)則、分子量規(guī)則、脂水分配系數(shù)規(guī)則、酸堿解離常數(shù)規(guī)則、芳香環(huán)/非芳香環(huán)數(shù)目分布規(guī)則、常見官能團(tuán)分布規(guī)則、非碳?xì)湓訑?shù)在非氫總原子數(shù)的占比率規(guī)則等。本書可供有機(jī)化學(xué)和新藥研發(fā)的研究生和科研工作者參考。

新藥研發(fā)主要有兩種策略：一是針對(duì)新靶點(diǎn)研發(fā)首創(chuàng)類藥物；二是在首創(chuàng)類藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，研發(fā)在藥效、藥代或者毒理性質(zhì)等方面有改進(jìn)的模仿型藥物）。研制模仿性藥物是我國(guó)現(xiàn)階段新藥創(chuàng)制的主流模式。然而，本書上一版是國(guó)內(nèi)外較早的系統(tǒng)介紹藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的著作。本書以藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究中的設(shè)計(jì)策略和經(jīng)驗(yàn)性規(guī)則為核心，結(jié)合代表性的新藥研究案例，系統(tǒng)介紹了原理、方法、技術(shù)和應(yīng)用。可直接用于指導(dǎo)原創(chuàng)新藥先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，對(duì)于研制原創(chuàng)性藥物也同樣具有很好的參考價(jià)值。本書的特點(diǎn)主要有：（1）作者團(tuán)隊(duì)具有較高的學(xué)術(shù)水平和新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn) 上海海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院教授盛春泉和華東理工大學(xué)藥學(xué)院教授李劍，兩位作者均承擔(dān)過國(guó)家重大新藥創(chuàng)制等多項(xiàng)國(guó)家科研項(xiàng)目，并發(fā)表了大量的研究論文和邀請(qǐng)綜述，均具有豐富的新藥創(chuàng)制經(jīng)驗(yàn)。本書大量的新藥研究案例和經(jīng)驗(yàn)規(guī)則來源于作者本人的學(xué)術(shù)成果。（2）內(nèi)容系統(tǒng)全面是一本以藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化為切入點(diǎn)的學(xué)術(shù)著作，從藥物分子的微觀結(jié)構(gòu)和宏觀性質(zhì)入手，系統(tǒng)介紹了結(jié)構(gòu)優(yōu)化基本策略和藥物理化性質(zhì)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則。（3）兼具學(xué)術(shù)前沿性和實(shí)用性注重引入文獻(xiàn)中的新技術(shù)和新案例，反映了本領(lǐng)域的學(xué)術(shù)前沿。新藥研發(fā)案例注重代表性和新穎性，很多案例選自藥物化學(xué)重要期刊的新文獻(xiàn)。新版圖書增加了100多個(gè)新藥研發(fā)案例，增加了前藥設(shè)計(jì)策略和老藥二次開發(fā)兩個(gè)章節(jié)。（4）本書反映了我國(guó)在藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化方面的研究成果。（5）系統(tǒng)、新穎的經(jīng)驗(yàn)規(guī)則總結(jié) 藥物理化性質(zhì)是否合理是決定新藥能否上市的重要因素，本書收集了目前zui大的上市藥物庫(kù)來進(jìn)行藥物理化性質(zhì)的分析，并對(duì)上市藥物中熔點(diǎn)、代表性官能團(tuán)分布比例等理化性質(zhì)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。

前言
《藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)策略和經(jīng)驗(yàn)規(guī)則》自2018年出版以來，得到了高校、科研院所和制藥公司同行的認(rèn)可，已經(jīng)成為新藥研發(fā)領(lǐng)域和藥學(xué)學(xué)科一本實(shí)用性較強(qiáng)的參考書。促使出版第二版的原因主要有兩個(gè)方面：一是近五年本領(lǐng)域和相關(guān)學(xué)科進(jìn)展迅速，出現(xiàn)了諸多新方法、新技術(shù)和新藥研發(fā)成功案例；二是部分讀者建議本書內(nèi)容可在第一版基礎(chǔ)上進(jìn)一步豐富完善，更好地服務(wù)不同層次的讀者。
秉承第一版的系統(tǒng)性、實(shí)用性和前沿性的特色，第二版主要在三個(gè)方面進(jìn)行了修訂。首先，新增了100余個(gè)藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化案例，均來源于藥學(xué)主流學(xué)術(shù)期刊和近年來新上市的藥物，反映了藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化領(lǐng)域的新進(jìn)展，希望給讀者帶來更為全面的參考。其次，新增了兩個(gè)章節(jié)，分別是第8章前藥設(shè)計(jì)策略和第9章老藥二次研發(fā)策略，前者系統(tǒng)介紹了前藥改善藥代動(dòng)力學(xué)性能的設(shè)計(jì)方法和應(yīng)用于上市藥物的代表案例；后者融入了編者在老藥新靶標(biāo)和新結(jié)構(gòu)衍生物研發(fā)領(lǐng)域的探索，提出了老藥二次研發(fā)新理念。最后，新增了藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的新方法和新技術(shù)。例如，增加了新型生物電子等排體設(shè)計(jì)、螺環(huán)藥物設(shè)計(jì)、基于分子雜交的多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)、基于肽類藥物的訂書肽設(shè)計(jì)等方法和技術(shù)。
化學(xué)工業(yè)出版社編輯在本書撰寫過程中給予了大力支持，筆者課題組的王蔚、涂杰、楊萬鎮(zhèn)、包晶瑩、周洛竹、倪帥帥、毛斐在資料收集整理、結(jié)構(gòu)式繪制等方面做了大量工作。限于編者水平，本書難免存在疏漏，敬請(qǐng)讀者和同行批評(píng)指正，多提寶貴意見。

盛春泉李劍
2022年12月

第一版前言
隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人類文明的進(jìn)步，人們對(duì)健康的需求和標(biāo)準(zhǔn)越來越高。在此背景下，研發(fā)創(chuàng)新藥物對(duì)滿足人民群眾基本用藥需求和培育發(fā)展醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)具有重要意義。然而，新藥研發(fā)是一項(xiàng)周期漫長(zhǎng)、高難度、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的過程。新藥研發(fā)主要有兩種策略：一是針對(duì)新靶點(diǎn)研發(fā)首創(chuàng)類（first-in-class）藥物；二是在首創(chuàng)類藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，研發(fā)在藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)或者毒理學(xué)性質(zhì)等方面有改進(jìn)的模仿型藥物（me-too和me-better類藥物）。我國(guó)新藥研發(fā)基礎(chǔ)比較薄弱，模仿型藥物的研究和開發(fā)是我國(guó)現(xiàn)階段提升新藥創(chuàng)制水平，加速新藥產(chǎn)品研發(fā)的快速途徑。近幾年在國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)的支持和推動(dòng)下，我國(guó)新藥研發(fā)取得了快速的發(fā)展，�？颂婺�、西達(dá)苯胺、阿帕替尼等具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的模仿型藥物相繼上市。
藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化是研制模仿型藥物的核心環(huán)節(jié)，不僅要獲得新的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，而且還要在某些方面優(yōu)于原藥，這就需要研究人員具有扎實(shí)全面的知識(shí)，高超的藥物設(shè)計(jì)技巧和豐富的研究經(jīng)驗(yàn)。此外，藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化相關(guān)的方法、技術(shù)和規(guī)則同樣也適用于原創(chuàng)型新藥先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，對(duì)于研制原創(chuàng)性藥物也同樣具有重要意義。筆者長(zhǎng)期在一線從事新藥創(chuàng)制的基礎(chǔ)研究和產(chǎn)品研發(fā)，在研究過程中深刻體會(huì)到藥物（先導(dǎo)化合物）結(jié)構(gòu)優(yōu)化經(jīng)歷了從盲目到自覺、從偶然到必然、從幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)到科學(xué)設(shè)計(jì)的一個(gè)漫長(zhǎng)的發(fā)展歷程，其中積累了極其豐富的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，因此產(chǎn)生了對(duì)此進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)和科學(xué)分析的想法。本書經(jīng)過三年的努力編寫而成，以藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究中的設(shè)計(jì)策略和經(jīng)驗(yàn)性規(guī)則為核心，結(jié)合代表性的新藥研究案例，系統(tǒng)論述藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的原理、方法、技術(shù)和應(yīng)用。
本書從藥物分子的微觀結(jié)構(gòu)和宏觀性質(zhì)入手，系統(tǒng)介紹了藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的分子設(shè)計(jì)策略和藥物理化性質(zhì)的經(jīng)驗(yàn)規(guī)則。雖然部分方法和技術(shù)在其他專著中也有所涉及，但本書更加側(cè)重于各項(xiàng)方法技術(shù)在藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化中的實(shí)際應(yīng)用。新藥研發(fā)案例注重代表性和新穎性，很多案例選自藥物化學(xué)權(quán)威期刊Journal of Medicinal Chemistry的最新文獻(xiàn)。另外，本書也引入了國(guó)內(nèi)藥物化學(xué)家的最新研究成果，反映了我國(guó)在藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化領(lǐng)域的最新進(jìn)展。本書同時(shí)也體現(xiàn)了作者本人對(duì)本領(lǐng)域的理解領(lǐng)悟和研究成果。鑒于在藥物開發(fā)過程中，由于候選藥物類藥性差而導(dǎo)致的藥物開發(fā)失敗概率占比很高，本書全面構(gòu)建了迄今最大的上市小分子藥物理化性質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)，并對(duì)多種理化性質(zhì)進(jìn)行深入分析和規(guī)律歸納，尤其是一些尚未見文獻(xiàn)歸納的理化性質(zhì)規(guī)律，比如熔點(diǎn)性質(zhì)和特殊官能團(tuán)分布等。這樣可在新藥研究的早期階段用于指導(dǎo)遴選、設(shè)計(jì)、優(yōu)化先導(dǎo)化合物和候選藥物，增加新藥研發(fā)的成功率。
本書內(nèi)容分為三大部分。第一部分為藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化概論，簡(jiǎn)要介紹了新藥創(chuàng)制的一般過程，藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的主要任務(wù)和總體方法策略，以及藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化過程中的方法參數(shù)；第二部分為藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的設(shè)計(jì)策略，以大量研究案例深入闡述了基團(tuán)替換、骨架躍遷、基團(tuán)添加、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、分子雜交、構(gòu)象限制等設(shè)計(jì)策略；第三部分為藥物理化性質(zhì)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，系統(tǒng)介紹了全球上市小分子及中止藥物數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建、熔點(diǎn)規(guī)則、分子量規(guī)則、脂水分配系數(shù)（lgP）規(guī)則、酸堿解離常數(shù)（pKa）規(guī)則、氫鍵受體和供體（HBA和HBD）規(guī)則、芳香環(huán)和非芳香環(huán)數(shù)目分布規(guī)則、14種常見官能團(tuán)分布規(guī)則、非碳?xì)湓訑?shù)占非氫原子數(shù)比率（R 值）規(guī)則、不同理化性質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)。盛春泉撰寫了第一部分和第二部分，李劍撰寫了第三部分。
本書希望為進(jìn)一步提升我國(guó)新藥創(chuàng)制的研究水平和效率，推動(dòng)醫(yī)藥企業(yè)增強(qiáng)自主研發(fā)能力和產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力做些微小貢獻(xiàn)，希望為從事新藥研發(fā)的科研人員和在讀學(xué)生提供一本具有一定參考價(jià)值的學(xué)術(shù)專著和工具書。鑒于作者水平有限，不當(dāng)與疏漏之處在所難免，敬請(qǐng)同行批評(píng)指正。

盛春泉，李劍
2017年10月

盛春泉，海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)，教授，博士生導(dǎo)師。國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者，國(guó)家萬人計(jì)劃科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，青年長(zhǎng)江學(xué)者。兼任上海市藥學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)、中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)會(huì)細(xì)胞工程和轉(zhuǎn)基因生物分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、上海市藥物化學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員。擔(dān)任Journal of Medicinal Chemistry、Acta Pharmaceutica Sinica B 、ACS Infectious Disease等國(guó)際期刊編委。研究方向?yàn)榭拐婢幬�、靶向蛋白降解藥物和特種藥物。作為通訊作者發(fā)表SCI學(xué)術(shù)論文160余篇，主編出版中英文學(xué)術(shù)專著4部。作為主要完成人獲中國(guó)科協(xié)求是杰出青年科學(xué)獎(jiǎng)、國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、自然科學(xué)一等獎(jiǎng)、藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)、上海市青年科技英才等獎(jiǎng)項(xiàng)。李劍，長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授，國(guó)家萬人計(jì)劃科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，華東理工大學(xué)黨委常委、副校長(zhǎng)。兼任國(guó)家藥典委員會(huì)委員，國(guó)家藥品注冊(cè)審評(píng)專家咨詢委員會(huì)委員，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心外聘專家，中國(guó)藥學(xué)會(huì)青年工作委員會(huì)副主任委員，上海市藥物化學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，云南省李劍專家工作站負(fù)責(zé)人。擔(dān)任Acta Materia Medica雜志副主編，Acta Pharmaceutica Sinica B和Chinese Chemical Letters等雜志編委。率先提出老藥（化藥和中草藥）二次研發(fā)理念，并建立相關(guān)技術(shù)平臺(tái)，聚焦衰老和感染相關(guān)疾病，系統(tǒng)開展新靶標(biāo)確證和候選新藥研發(fā)。累計(jì)發(fā)表研究論文180余篇，獲國(guó)內(nèi)外授權(quán)專利42項(xiàng)。榮獲自然科學(xué)一等獎(jiǎng)（2019年、2022年）、上海市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、華夏醫(yī)學(xué)科技二等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。

第一部分藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化概論 001
第1章概述 002
1.1 新藥研究和開發(fā)的基本流程 002
1.2 新藥研究和開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié) 003
1.2.1 靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)、確證和選擇 003
1.2.2 生物學(xué)評(píng)價(jià)模型的建立與選擇 004
1.2.3 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) 005
1.2.4 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 006
1.3 藥物（先導(dǎo)化合物）結(jié)構(gòu)優(yōu)化的方法和策略 006
1.3.1 藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的主要任務(wù) 006
1.3.2 藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的總體策略 007
1.4 藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化過程中的評(píng)價(jià)參數(shù) 009
1.4.1 生物活性 009
1.4.2 理化性質(zhì) 009
1.4.3 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 009
1.4.4 毒理學(xué)性質(zhì) 010
1.4.5 評(píng)估類藥性的其他參數(shù) 010
參考文獻(xiàn) 012

第二部分藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的設(shè)計(jì)策略 015
第2章基團(tuán)替換策略 016
2.1 基團(tuán)替換的基本原理和方法 016
2.1.1 結(jié)合基團(tuán)的替換 016
2.1.2 結(jié)合基團(tuán)位置的變化 017
2.1.3 結(jié)合基團(tuán)電子性質(zhì)的變化 018
2.2 基團(tuán)替換的重要方法：生物電子等排 019
2.2.1 生物電子等排的基本概念和發(fā)展歷程 019
2.2.2 生物電子等排的設(shè)計(jì)策略 020
2.2.3 生物電子等排體的分類 021
2.3 經(jīng)典的基團(tuán)替換方法與研究案例 022
2.3.1 氫原子的生物電子等排替換方法 022
2.3.2 碳原子和烷基的生物電子等排替換方法 027
2.3.3 羥基的生物電子等排體 034
2.3.4 雜原子（氧、氮、硫）的替換 035
2.3.5 羰基的替換方法 036
2.3.6 叔胺和季銨鹽的替換方法 037
2.4 非經(jīng)典的基團(tuán)替換方法與研究案例 037
2.4.1 羥基 037
2.4.2 羰基 041
2.4.3 羧基 043
2.4.4 氨基酸 048
2.4.5 酰胺和酯 049
2.4.6 羥肟酸 056
2.4.7 脲和硫脲 058
2.4.8 胍和脒類 059
2.4.9 硝基 062
2.4.10 醚和砜 064
2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 064
2.4.12 氧雜環(huán)丁烷 067
2.4.13 乙炔基 070
2.5 環(huán)狀基團(tuán)替換方法 073
2.5.1 苯環(huán)/雜環(huán)和雜環(huán)/雜環(huán)之間的替換 073
2.5.2 環(huán)烷基替換芳環(huán) 079
參考文獻(xiàn) 082

第3章骨架躍遷策略 089
3.1 骨架躍遷的定義 090
3.2 骨架躍遷的設(shè)計(jì)步驟 091
3.2.1 明確骨架躍遷設(shè)計(jì)的目的 091
3.2.2 骨架躍遷設(shè)計(jì) 091
3.2.3 合成可行性評(píng)估 091
3.2.4 最優(yōu)骨架的確定 092
3.2.5 骨架上取代基的進(jìn)一步優(yōu)化 092
3.3 骨架躍遷方法分類 092
3.3.1 雜環(huán)的替換 092
3.3.2 環(huán)的打開和關(guān)閉 093
3.3.3 基于拓?fù)湫螤畹能S遷 094
3.4 基于計(jì)算的骨架躍遷方法 094
3.4.1 基于相似性搜索的骨架躍遷方法 094
3.4.2 基于藥效團(tuán)匹配的骨架躍遷方法 095
3.4.3 基于三維構(gòu)象匹配的骨架躍遷方法 096
3.5 藥物中常見的骨架結(jié)構(gòu) 097
3.6 優(yōu)勢(shì)骨架 137
3.7 雜環(huán)作為藥物骨架 140
3.7.1 雜環(huán)成氫鍵能力與結(jié)構(gòu)優(yōu)化 140
3.7.2 雜環(huán)與金屬離子配位結(jié)合 143
3.7.3 雜環(huán)在CH鍵弱相互作用中的應(yīng)用 144
3.7.4 雜環(huán)的吸電子性質(zhì)及其應(yīng)用 148
3.8 螺環(huán)作為藥物骨架 150
3.9 骨架躍遷在結(jié)構(gòu)優(yōu)化中的應(yīng)用實(shí)例 154
3.9.1 骨架躍遷提高生物活性 154
3.9.2 骨架躍遷克服耐藥性 158
3.9.3 骨架躍遷提高選擇性和降低毒副作用 159
3.9.4 骨架躍遷改善藥代動(dòng)力學(xué)性能 162
3.9.5 骨架躍遷突破專利保護(hù) 167
參考文獻(xiàn) 180

第4章基團(tuán)添加策略 186
4.1 基團(tuán)添加方法 186
4.1.1 基團(tuán)添加的方法：延伸或拼接 187
4.1.2 基團(tuán)添加需要注意的問題 187
4.2 基團(tuán)添加在結(jié)構(gòu)優(yōu)化中的應(yīng)用 188
4.2.1 三唑類抗真菌藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 188
4.2.2 雄激素受體調(diào)節(jié)劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 193
4.2.3 CCR3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 195
4.2.4 結(jié)核分枝桿菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 195
4.2.5 KRAS G12C抑制劑索托雷塞的研發(fā) 196
4.2.6 PARP抑制劑尼拉帕尼的研發(fā) 197
4.2.7 PAR4拮抗劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 198
4.2.8 DCN1抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 198
4.2.9 SMYD3抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 199
4.2.10 Keap1-Nrf2蛋白相互作用抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 200
4.3 基團(tuán)添加后引起分子結(jié)合模式改變 201
4.3.1 PLK4抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 201
4.3.2 STAT3抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 202
4.3.3 葡萄糖激酶活化劑和葡萄糖激酶調(diào)控蛋白抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 203
4.4 基于片段的藥物設(shè)計(jì) 205
4.4.1 活性片段分子的發(fā)現(xiàn) 206
4.4.2 活性片段分子的優(yōu)化 207
4.4.3 基于片段的優(yōu)化設(shè)計(jì)研發(fā)抗腫瘤新藥維奈克拉 211
參考文獻(xiàn) 212

第5章結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化策略 216
5.1 天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化在新藥研發(fā)中的應(yīng)用案例 218
5.1.1 嗎啡的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 218
5.1.2 曲林菌素的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化：地伐西匹的研發(fā) 219
5.1.3 五味子丙素的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化：抗乙肝藥物雙環(huán)醇的研發(fā) 220
5.1.4 ISP-1的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化：芬戈莫德的研發(fā) 221
5.1.5 星孢菌素的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化：因扎妥雷的研發(fā) 222
5.1.6 古抑菌素A的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化：伏立諾他的研發(fā) 223
5.2 減少環(huán)系的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化策略 223
5.2.1 曲貝替定的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 223
5.2.2 刺桐生物堿的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 224
5.2.3 天然產(chǎn)物sampangine的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 225
5.2.4 吳茱萸堿的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 225
5.2.5 藤黃酸的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 226
5.2.6 血根堿的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 227
5.2.7 Merrilactone A的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 227
5.2.8 Pyripyropene A的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 228
5.2.9 利用多組分反應(yīng)簡(jiǎn)化抗腫瘤生物堿 229
5.2.10 利用天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)分類法則簡(jiǎn)化育亨賓 231
5.2.11 利用生物導(dǎo)向合成策略簡(jiǎn)化睡茄素A 232
5.3 去除手性中心的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化策略 233
5.3.1 鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 233
5.3.2 Taxuspine X的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 234
5.3.3 Cortistatin A的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 234
5.3.4 環(huán)巴胺的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 235
5.3.5 Carolacton的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 236
5.3.6 似蛇霉素的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 236
5.4 去除非必需基團(tuán) 237
5.4.1 Chaetocin的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 237
5.4.2 Largazole的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 237
5.4.3 Lobatamide C的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 238
5.4.4 Caprazamycin B的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 239
5.4.5 Militarinone D的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 240
5.4.6 Migrastatin的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 240
5.5 超復(fù)雜天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 241
5.5.1 復(fù)雜天然產(chǎn)物Halichondrin B的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化：抗腫瘤新藥艾日布林的研發(fā) 241
5.5.2 達(dá)內(nèi)霉素的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 242
5.5.3 Pladienolide B的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 243
5.5.4 Bryostatin 1的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 244
5.5.5 Sanglifehrin A的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 246
5.5.6 Bistramide A的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 248
5.5.6 其他天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化案例 250
5.6 小分子藥物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 253
5.6.1 通過藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化和簡(jiǎn)化發(fā)現(xiàn)達(dá)拉非尼 254
5.6.2 通過藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化和簡(jiǎn)化發(fā)現(xiàn)托伐替尼 256
5.6.3 Cdc7激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 258
5.6.4 SST1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 259
5.6.5 其他小分子藥物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化案例 260
參考文獻(xiàn) 261

第6章分子雜交策略 269
6.1 分子雜交的概念 269
6.2 分子雜交的分類 270
6.2.1 基于配體的分子雜交 270
6.2.2 基于受體的分子雜交 272
6.3 分子雜交在藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化中的應(yīng)用實(shí)例 274
6.3.1 Nocaine與莫達(dá)非尼分子雜交設(shè)計(jì)選擇性單胺-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑 274
6.3.2 基于結(jié)構(gòu)的分子雜交設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)高效選擇性CK2抑制劑 275
6.3.3 新型MCH1受體拮抗劑的分子雜交設(shè)計(jì) 276
6.3.4 基于結(jié)構(gòu)的分子雜交構(gòu)建新型吲唑類HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 277
6.3.5 通過分子雜交構(gòu)建新型抗利什曼原蟲藥物 278
6.3.6 分子雜交設(shè)計(jì)新型組胺H3受體激動(dòng)劑 280
6.3.7 分子雜交設(shè)計(jì)有絲分裂激酶Nek2選擇性抑制劑 281
6.3.8 新型抗肺結(jié)核分枝桿菌藥物的分子雜交設(shè)計(jì) 282
6.3.9 由天然產(chǎn)物啟發(fā)，發(fā)現(xiàn)新型喹唑啉酮雜交體作為有效的抗利什曼蟲藥物 284
6.3.10 雜交策略用于發(fā)現(xiàn)一種高抗氧化活性的化合物 285
6.3.11 基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子雜交設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)高活性的蛋白酶體抑制劑 286
6.3.12 分子雜交設(shè)計(jì)具有廣譜抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制劑 287
6.3.13 分子雜交設(shè)計(jì)全新廣譜抗癲癇化合物 288
6.3.14 利用分子雜交設(shè)計(jì)克服門衛(wèi)殘基T338M耐藥突變的酪氨酸激酶cSrc抑制劑 289
6.3.15 基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑藥效團(tuán)分子雜交設(shè)計(jì)新型抗瘧疾藥物 291
6.3.16 分子雜交設(shè)計(jì)端錨聚合酶抑制劑 292
6.3.17 分子雜交設(shè)計(jì)RIPK1抑制劑 293
6.3.18 分子雜交設(shè)計(jì)VEGFR-2抑制劑 293
6.3.19 分子雜交設(shè)計(jì)STING激動(dòng)劑 294
6.3.20 分子雜交設(shè)計(jì)選擇性布氏錐蟲NMT抑制劑 295
6.4 分子雜交設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)作用藥物 296
6.4.1 設(shè)計(jì)基于HDAC的雙靶點(diǎn)抑制劑 296
6.4.2 通過分子雜交構(gòu)建治療阿爾茨海默病并發(fā)抑郁癥的多靶點(diǎn)化合物 298
參考文獻(xiàn) 300

第7章構(gòu)象限制策略 303
7.1 構(gòu)象限制的理論基礎(chǔ) 304
7.2 構(gòu)象分析方法 305
7.3 構(gòu)象限制與生物利用度 305
7.4 肽模擬物 305
7.5 甲基在構(gòu)象限制中的作用 308
7.6 二面角的優(yōu)化 309
7.7 環(huán)丙基在構(gòu)象限制中的作用 310
7.7.1 基于環(huán)丙基優(yōu)化H3/H4受體配體 310
7.7.2 基于環(huán)丙基構(gòu)象限制優(yōu)化唑烷酮類抗菌藥 312
7.7.3 基于環(huán)丙基構(gòu)象限制優(yōu)化BACE-1抑制劑 313
7.8 成環(huán)在構(gòu)象限制中的應(yīng)用 314
7.8.1 A1腺苷受體調(diào)節(jié)劑的構(gòu)象限制設(shè)計(jì) 314
7.8.2 BACE-1抑制劑的構(gòu)象限制設(shè)計(jì) 315
7.8.3 EGFR耐藥突變體抑制劑的構(gòu)象限制設(shè)計(jì) 316
7.8.4 神經(jīng)元Kv7鉀離子通道開放劑的構(gòu)象限制設(shè)計(jì) 317
7.8.5 mTOR選擇性抑制劑的構(gòu)象限制設(shè)計(jì) 318
7.8.6 高選擇性Mcl-1抑制劑的構(gòu)象限制設(shè)計(jì) 318
7.8.7 肽類分子的成環(huán)構(gòu)象限制 319
7.9 構(gòu)象限制在提高藥物作用選擇性中的應(yīng)用 321
7.9.1 通過側(cè)鏈構(gòu)象限制設(shè)計(jì)內(nèi)皮素受體B選擇性拮抗劑 321
7.9.2 基于成環(huán)構(gòu)象限制設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)高選擇性EGFR T790M突變體抑制劑 322
參考文獻(xiàn) 323

第8章前藥設(shè)計(jì)策略 327
8.1 藥物作用的體內(nèi)過程 327
8.2 藥物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 328
8.3 藥物代謝反應(yīng) 329
8.4 前藥的基本概念與設(shè)計(jì)原則 329
8.5 前藥設(shè)計(jì)方法 330
8.5.1 含羧基和羥基藥物的前藥設(shè)計(jì) 331
8.5.2 含氨基藥物的前藥設(shè)計(jì) 338
8.5.3 酰胺、酰亞胺和其他含酸性NH基團(tuán)藥物的前藥設(shè)計(jì) 342
8.5.4 含磷酸基團(tuán)藥物的前藥設(shè)計(jì) 344
8.5.5 脒、胍和酮的前藥設(shè)計(jì) 347
8.5.6 二次或多次前藥 347
8.6 前藥的應(yīng)用 349
8.6.1 提高藥物生物利用度的前藥 349
8.6.2 增加藥物水溶性的前藥 351
8.6.3 降低藥物水溶性的前藥 352
8.6.4 延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的前藥 352
8.6.5 降低藥物毒副作用的前藥 354
8.6.6 增強(qiáng)藥物化學(xué)穩(wěn)定性的前藥 354
8.6.7 增強(qiáng)特定部位藥物吸收的前藥 355
8.6.8 提升靶向性的前藥 356
參考文獻(xiàn) 359

第9章老藥二次研發(fā)策略 361
9.1 引言 361
9.2 老藥新用三部曲 362
9.2.1 經(jīng)典老藥新用策略的局限 363
9.2.2 老藥二次研發(fā)策略是經(jīng)典老藥新用策略的創(chuàng)新迭代 364
9.2.3 老藥二次研發(fā)策略的基本流程 365
9.3 老藥二次研發(fā)策略的兩種主要研發(fā)路徑及其案例 366
9.3.1 除老立新式老藥二次研發(fā) 366
9.3.2 留老加新式老藥二次研發(fā) 378
9.3.3 除老立新與留老加新式老藥二次研發(fā)的對(duì)照案例 380
9.4 展望 383
參考文獻(xiàn) 384

第三部分藥物理化性質(zhì)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 387
第10章全球上市小分子及中止藥物數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建 390
10.1 全球上市小分子藥物數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建 390
10.1.1 上市小分子藥物來源及數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建過程 390
10.1.2 全球上市藥物L(fēng)DD數(shù)據(jù)庫(kù)分類 392
10.2 全球中止藥物數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建 392
10.2.1 藥物來源及數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建過程 392
10.2.2 近二十年中止藥物數(shù)據(jù)庫(kù)分類 393
參考文獻(xiàn) 394

第11章熔點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 395
11.1 引言 395
11.2 上市小分子藥物熔點(diǎn)規(guī)則統(tǒng)計(jì)分析 396
11.2.1 全集藥物 396
11.2.2 口服藥物 397
11.2.3 CNS藥物和非CNS藥物 398
11.2.4 心血管、抗感染和抗腫瘤三類常見疾病治療藥物 400
11.2.5 不同集合藥物熔點(diǎn)分布規(guī)則對(duì)比分析 403
11.3 上市藥物和中止藥物的熔點(diǎn)對(duì)比分析 404
11.4 小結(jié) 407
11.5 熔點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 407
參考文獻(xiàn) 408

第12章分子量經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 409
12.1 引言 409
12.2 文獻(xiàn)已報(bào)道的分子量經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 409
12.2.1 Lipinski五規(guī)則 409
12.2.2 類先導(dǎo)三規(guī)則 410
12.2.3 其他非典型分子量規(guī)則研究 411
12.2.4 CNS藥物分子量規(guī)則 413
12.2.5 上市藥物與處于臨床不同發(fā)展階段及中止藥物分子量差異 414
12.3 LDD上市藥物庫(kù)分子量經(jīng)驗(yàn)規(guī)則分析 415
12.3.1 全集藥物 415
12.3.2 口服藥物 416
12.3.3 CNS藥物 417
12.3.4 心血管、抗感染和抗腫瘤三類常見藥物 418
12.4 上市藥物和中止藥物的分子量對(duì)比分析 420
12.5 小結(jié) 422
12.6 分子量經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 423
參考文獻(xiàn) 423

第13章脂水分布系數(shù)（lgP）經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 424
13.1 引言 424
13.2 文獻(xiàn)已報(bào)道的lgP經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 425
13.3 LDD上市藥物庫(kù)lgP經(jīng)驗(yàn)規(guī)則分析 425
13.3.1 全集藥物 426
13.3.2 口服藥物 427
13.3.3 CNS藥物 428
13.3.4 心血管藥物 428
13.3.5 抗感染藥物 429
13.3.6 抗腫瘤藥物 430
13.4 小結(jié) 431
13.5 lgP經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 431
參考文獻(xiàn) 432

第14章酸堿解離常數(shù)（pKa）經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 433
14.1 引言 433
14.2 文獻(xiàn)已報(bào)道的pKa經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 434
14.3 LDD上市藥物庫(kù)pKa經(jīng)驗(yàn)規(guī)則分析 435
14.3.1 全集藥物 435
14.3.2 口服藥物 435
14.3.3 CNS藥物 436
14.3.4 心血管藥物 437
14.3.5 抗感染藥物和抗腫瘤藥物 437
14.4 小結(jié) 438
14.5 pKa經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 439
參考文獻(xiàn) 439

第15章氫鍵受體和供體（HBA和HBD）經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 440
15.1 引言 440
15.2 文獻(xiàn)已報(bào)道的HBA/HBD數(shù)目經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 441
15.3 LDD上市藥物庫(kù)HBD/HBA經(jīng)驗(yàn)規(guī)則分析 442
15.3.1 全集藥物 442
15.3.2 口服藥物 444
15.3.3 CNS藥物 445
15.3.4 心血管藥物 446
15.3.5 抗感染藥物 447
15.3.6 抗腫瘤藥物 449
15.4 小結(jié) 450
15.5 HBA/HBD經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 451
參考文獻(xiàn) 451

第16章芳香環(huán)和非芳香環(huán)數(shù)目經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 453
16.1 引言 453
16.2 文獻(xiàn)已報(bào)道的環(huán)系結(jié)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 454
16.3 LDD上市藥物庫(kù)芳香環(huán)/非芳香環(huán)數(shù)目經(jīng)驗(yàn)規(guī)則分析 456
16.4 小結(jié) 460
16.5 芳香環(huán)/非芳香環(huán)數(shù)目經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 460
參考文獻(xiàn) 461

第17章 14種常見官能團(tuán)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 462
17.1 引言 462
17.2 文獻(xiàn)已報(bào)道的官能團(tuán)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 463
17.3 LDD上市藥物庫(kù)官能團(tuán)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則分析 463
17.3.1 按集合分類統(tǒng)計(jì)分析 464
17.3.2 按官能團(tuán)分類統(tǒng)計(jì)分析 468
17.4 小結(jié) 471
17.5 官能團(tuán)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 472
參考文獻(xiàn) 473

第18章非碳?xì)湓訑?shù)占非氫原子數(shù)比率（R值）經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 474
18.1 引言 474
18.2 文獻(xiàn)已報(bào)道的藥物分子元素組成經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 475
18.3 LDD上市藥物庫(kù)R值經(jīng)驗(yàn)規(guī)則分析 475
18.3.1 全集藥物 475
18.3.2 口服藥物 476
18.3.3 CNS藥物 477
18.3.4 心血管藥物 478
18.3.5 抗感染藥物 478
18.3.6 抗腫瘤藥物 479
18.4 小結(jié) 480
18.5 R值經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 481
參考文獻(xiàn) 481

索引 482

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