緒論1
0.1藥物設(shè)計學(xué)的形成與發(fā)展1
0.2學(xué)習(xí)藥物設(shè)計學(xué)的意義2
0.3本書內(nèi)容簡介3
思考題4
參考文獻4

第一篇導(dǎo)論篇
第1章藥物設(shè)計概述6
1.1什么是藥物？6
1.1.1藥物的基本概念6
1.1.2藥物的主要屬性8
1.1.3藥物的主要來源8
1.1.4藥物發(fā)現(xiàn)的歷史回顧9
1.2什么是藥物設(shè)計？10
1.2.1藥物設(shè)計的基本概念10
1.2.2藥物設(shè)計的主要特性12
1.2.3藥物設(shè)計的起源13
1.2.4藥物設(shè)計的發(fā)展歷程16
1.3一個經(jīng)典的藥物設(shè)計實例18
1.3.1靶標(biāo)確定18
1.3.2先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)19
1.3.3靶標(biāo)結(jié)構(gòu)模型設(shè)想20
1.3.4先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化21
1.3.5卡托普利誕生的意義22
1.4藥物設(shè)計所需的知識、技能和條件23
本章小結(jié)24
思考題25
參考文獻25
拓展閱讀26

第二篇基礎(chǔ)篇
第2章藥物設(shè)計的分子基礎(chǔ)28
2.1概述28
2.2藥物分子結(jié)構(gòu)特征29
2.2.1手性30
2.2.2類藥性32
2.2.3藥物分子結(jié)構(gòu)解析33
2.2.4配體效率35
2.3靶標(biāo)分子結(jié)構(gòu)特征36
2.3.1蛋白質(zhì)37
2.3.2糖46
2.3.3核酸47
2.4藥物-靶標(biāo)相互作用原理50
2.4.1藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)50
2.4.2藥物-靶標(biāo)相互作用模式50
2.4.3藥物-靶標(biāo)相互作用類型51
本章小結(jié)52
思考題52
參考文獻52
拓展閱讀53

第3章藥物設(shè)計的理論基礎(chǔ)54
3.1概述54
3.2分子模擬基本知識55
3.2.1幾個常用名稱56
3.2.2分子文件格式57
3.3量子力學(xué)60
3.3.1量子力學(xué)的起源60
3.3.2量子力學(xué)基本理論62
3.3.3量子力學(xué)計算方法64
3.3.4量子化學(xué)在藥物研究中的應(yīng)用66
3.4分子力學(xué)70
3.4.1分子力學(xué)力場70
3.4.2常用的分子力場72
3.4.3分子力學(xué)與量子力學(xué)比較74
3.5分子動力學(xué)75
3.5.1分子動力學(xué)基本原理76
3.5.2常用分子動力學(xué)方法76
3.5.3分子動力學(xué)模擬的應(yīng)用77
3.6結(jié)合自由能計算80
3.6.1自由能微擾和熱力學(xué)積分方法81
3.6.2基于經(jīng)驗方程的結(jié)合自由能計算方法83
3.6.3基于分子動力學(xué)采樣的自由能預(yù)測方法85
本章小結(jié)88
思考題88
參考文獻89
拓展閱讀90

第4章藥物設(shè)計的信息學(xué)基礎(chǔ)91
4.1概述91
4.2信息學(xué)基礎(chǔ)知識93
4.2.1數(shù)據(jù)庫基礎(chǔ)93
4.2.2統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)95
4.3信息處理的基本方法97
4.3.1信息處理的一般流程97
4.3.2學(xué)習(xí)策略98
4.3.3統(tǒng)計分析方法99
4.3.4機器學(xué)習(xí)方法100
4.3.5神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與深度學(xué)習(xí)104
4.3.6模型評價107
4.3.7模型構(gòu)建工具109
4.4化學(xué)信息處理111
4.4.1化學(xué)分子結(jié)構(gòu)表達(dá)112
4.4.2分子結(jié)構(gòu)的數(shù)學(xué)描述115
4.4.3分子相似性計算118
4.4.4預(yù)測模型構(gòu)建119
4.4.5虛擬化合物庫設(shè)計121
4.5生物信息處理123
4.5.1序列分析124
4.5.2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測125
4.5.3同源模建127
4.5.4序列比對和結(jié)構(gòu)預(yù)測的在線資源和工具128
本章小結(jié)129
思考題129
參考文獻130
拓展閱讀131

第5章傳統(tǒng)藥物設(shè)計方法132
5.1概述132
5.2先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)133
5.2.1基于天然產(chǎn)物活性成分發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物133
5.2.2基于內(nèi)源性生物活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物134
5.2.3基于藥物的副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物135
5.2.4基于藥物的代謝作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物136
5.2.5化合物庫篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物136
5.2.6其它途徑137
5.3先導(dǎo)化合物優(yōu)化原則137
5.4生物電子等排原理138
5.4.1“生物電子等排體”的由來138
5.4.2生物電子等排體的類型139
5.4.3生物電子等排原理的應(yīng)用140
5.5前藥原理142
5.5.1前藥的定義及基本特征142
5.5.2前藥設(shè)計時需要考慮的問題143
5.5.3前藥原理的應(yīng)用144
5.6拼合原理146
5.7其它先導(dǎo)化合物優(yōu)化方法147
本章小結(jié)149
思考題149
參考文獻149
拓展閱讀150

第三篇方法篇
第6章藥物靶標(biāo)識別與預(yù)測152
6.1概述152
6.2靶標(biāo)識別與確證153
6.3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與靶標(biāo)預(yù)測154
6.4基于結(jié)構(gòu)的靶標(biāo)預(yù)測157
6.4.1反向分子對接158
6.4.2反向藥效團匹配159
6.5基于配體的靶標(biāo)預(yù)測160
6.5.1相似性搜索160
6.5.2機器學(xué)習(xí)162
6.6基于網(wǎng)絡(luò)的靶標(biāo)預(yù)測164
6.6.1基于網(wǎng)絡(luò)推理方法164
6.6.2藥物子結(jié)構(gòu)驅(qū)動的網(wǎng)絡(luò)推理算法168
6.6.3基于隨機游走方法170
6.6.4基于基因表達(dá)譜方法171
6.7靶標(biāo)預(yù)測方法的應(yīng)用172
6.7.1藥物重定位173
6.7.2活性化合物的潛在靶標(biāo)預(yù)測177
6.8靶標(biāo)預(yù)測的在線資源和工具180
本章小結(jié)182
思考題183
參考文獻183
拓展閱讀186

第7章計算機輔助先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)187
7.1合理藥物設(shè)計概述187
7.2分子對接189
7.2.1分子對接基本概念189
7.2.2分子對接的一般流程190
7.2.3配體構(gòu)象搜索方法191
7.2.4受體柔性處理方法193
7.2.5打分函數(shù)194
7.2.6分子對接工具197
7.2.7分子對接的應(yīng)用198
7.3藥效團模建199
7.3.1藥效團基本概念199
7.3.2藥效團特征199
7.3.3藥效團模型的構(gòu)建201
7.3.4藥效團模型的應(yīng)用202
7.4虛擬篩選203
7.4.1虛擬篩選概念203
7.4.2基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選204
7.4.3基于配體的虛擬篩選206
7.4.4虛擬篩選的應(yīng)用210
7.5全新藥物設(shè)計211
7.5.1全新設(shè)計的基本概念211
7.5.2全新設(shè)計的一般流程212
7.5.3全新藥物設(shè)計的應(yīng)用216
7.6應(yīng)用實例217
7.6.1研究背景217
7.6.2基于結(jié)構(gòu)虛擬篩選發(fā)現(xiàn)ERβ選擇性配體218
7.6.3基于活性化合物的相似性搜索221
7.6.4ER配體藥效團模型構(gòu)建222
7.6.5采用組合虛擬篩選策略發(fā)現(xiàn)新型選擇性ERβ配體223
7.6.6研究小結(jié)227
本章小結(jié)227
思考題228
參考文獻228
拓展閱讀230

第8章計算機輔助先導(dǎo)化合物優(yōu)化231
8.1概述231
8.2經(jīng)典QSAR方法232
8.2.1QSAR基本概念232
8.2.2QSAR發(fā)展簡史233
8.2.3QSAR的三個支柱235
8.2.4QSAR模型構(gòu)建步驟239
8.2.5QSAR建模的注意事項240
8.2.6QSAR應(yīng)用241
8.2.7相關(guān)軟件和網(wǎng)絡(luò)資源242
8.33D-QSAR方法242
8.3.1CoMFA方法243
8.3.2CoMSIA方法244
8.3.3基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的3D-QSAR方法245
8.3.43D-QSAR應(yīng)用實例245
8.4基于結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物優(yōu)化252
8.4.1分子模擬技術(shù)的應(yīng)用252
8.4.2基團變換策略253
8.4.3合環(huán)開環(huán)策略255
8.4.4鄰位修飾策略257
8.4.5肽鍵變換策略258
8.5骨架躍遷259
8.5.1骨架的定義259
8.5.2骨架躍遷的起源和發(fā)展259
8.5.3骨架相似性的量度261
8.5.4骨架躍遷的方法分類261
8.5.5骨架躍遷的應(yīng)用266
8.6基于性質(zhì)的先導(dǎo)化合物優(yōu)化266
8.6.1分子骨架庫構(gòu)建266
8.6.2骨架指紋的定義268
8.6.3骨架躍遷的程序?qū)崿F(xiàn)269
8.6.4ADMET性質(zhì)優(yōu)化案例271
本章小結(jié)273
思考題274
參考文獻274
拓展閱讀276

第9章藥代動力學(xué)性質(zhì)與毒性預(yù)測277
9.1概述277
9.2藥物的體內(nèi)過程278
9.3ADMET預(yù)測的一般流程280
9.4藥物理化性質(zhì)預(yù)測281
9.4.1脂溶性282
9.4.2水溶性283
9.4.3pKa值285
9.5藥代動力學(xué)性質(zhì)預(yù)測287
9.5.1吸收287
9.5.2分布291
9.5.3代謝298
9.6藥物毒性預(yù)測306
9.6.1藥物毒理學(xué)簡介306
9.6.2計算毒理學(xué)的出現(xiàn)和發(fā)展307
9.6.3毒性預(yù)測模型308
9.6.4警示子結(jié)構(gòu)識別314
9.7相關(guān)軟件和網(wǎng)絡(luò)資源317
本章小結(jié)320
思考題320
參考文獻320
拓展閱讀325

第四篇應(yīng)用篇
第10章藥物設(shè)計應(yīng)用實例328
10.1概述328
10.1.1基于配體藥物設(shè)計的成功實例329
10.1.2基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計的成功實例330
10.2靶向神經(jīng)氨酸酶的抗流感病毒藥物設(shè)計332
10.2.1酶抑制劑設(shè)計概述332
10.2.2流感與神經(jīng)氨酸酶332
10.2.3扎那米韋的設(shè)計334
10.2.4奧司他韋的設(shè)計335
10.2.5案例啟示336
10.3靶向μ阿片受體的新型鎮(zhèn)痛藥物設(shè)計337
10.3.1GPCR配體設(shè)計337
10.3.2鎮(zhèn)痛藥與阿片受體338
10.3.3新型鎮(zhèn)痛藥的設(shè)計過程339
10.3.4案例啟示341
10.4靶向MDM2-p53相互作用界面的抗腫瘤藥物設(shè)計341
10.4.1蛋白-蛋白相互作用341
10.4.2腫瘤與MDM2-p53相互作用342
10.4.3MDM2抑制劑的發(fā)現(xiàn)歷程344
10.4.4案例啟示346
10.5靶向雄激素受體-DNA相互作用界面的抗腫瘤藥物設(shè)計346
10.5.1蛋白質(zhì)-DNA相互作用346
10.5.2雄激素受體與前列腺癌346
10.5.3虛擬篩選獲得苗頭化合物347
10.5.4CADD輔助先導(dǎo)化合物優(yōu)化348
10.5.5案例啟示348
本章小結(jié)349
思考題349
參考文獻349
拓展閱讀351

中文索引/ 352

英文索引/ 357