本書主要介紹與碳-碳鍵形成有關(guān)的縮合反應。包括α-羥烷基化反應、α-鹵烷基反應、α-氨烷基化反應、α-羰烷基化反應、β-羥烷基化反應、β-羰烷基化反應、亞甲基化反應、α,β-環(huán)氧烷基化反應以及環(huán)加成反應等,并從反應機理、影響因素、適用范圍等進行了詳細介紹。
1、本書盡量收集一些新的反應,并從反應機理上加以解釋,以反映現(xiàn)代有機合成的特點。
2、按照有機化合物的類型編排,對每類化合物的重要縮合反應進行介紹,并對反應的特點、適用范圍進行了適當總結(jié),盡量選用一些藥物或藥物中間體用作具體的反應實例。
3、所選用的合成方法,真實可靠、可操作性強。
凡兩個或多個有機化合物分子通過反應以共價鍵結(jié)合釋出小分子而形成一個新的較大分子的反應;或同一個分子發(fā)生分子內(nèi)的反應形成新分子的反應都可稱為縮合反應 (Condensation Reaction)。釋出的簡單分子可以是水、醇、鹵化氫、氨、胺等。也有些是加成縮合,不脫去任何小分子。有時有機物分子通過加成形成較大分子的反應也稱為縮合反應,例如Diels-Alder反應等。
按照上述定義,酸和醇反應脫去一分子水形成酯類化合物;羧酸衍生物如酰氯和胺縮合,脫去一分子氯化氫,生成酰胺類化合物;醛、酮的縮合,脫去一分子水,形成α,β-不飽和羰基化合物;酯縮合生成β-羧酸酯,兩分子醇脫水生成醚等等,都屬于縮合反應。當然,分子內(nèi)具有兩個處于適當位置的基團,彼此反應,失去小分子化合物,形成環(huán)狀化合物,也屬于縮合反應。甚至許多取代反應,如脂肪族鹵素化合物的親核取代、芳香族化合物芳環(huán)上的親電取代等也屬于縮合反應。許多偶合反應也失去了一些小分子化合物,也屬于縮合反應。由此可見,縮合反應的類型很多,可以通過取代、加成、消除等反應途徑來完成。從形成化學鍵的角度來看,通過縮合反應可形成碳-碳、碳雜鍵,如碳-氧鍵、碳-氮鍵、碳-磷鍵、碳-硫鍵、碳-硅鍵等,本書主要討論一些常見的與碳-碳鍵形成有關(guān)的縮合反應。
多數(shù)縮合反應是在縮合劑的催化作用下進行的,常用的縮合劑是堿、醇鈉、機酸等。
縮合反應是形成分子骨架的重要反應類型之一,既可生成開鏈的化合物,也可以生成環(huán)狀的化合物,廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、香料等領(lǐng)域中。
本書有如下特點:
1.全書分為八章,主要介紹與碳-碳鍵的形成有關(guān)的縮合反應。包括α-羥烷基化反應、α-鹵烷基反應、α-氨烷基化反應、α-羰烷基化反應、β-羥烷基化反應、β-羰烷基化反應、亞甲基化反應、α,β-環(huán)氧烷基化反應以及環(huán)加成反應等。α-鹵烷基反應 (Blanc反應)已在《鹵化反應原理》一書第四章第二節(jié)詳細介紹。
2.所選擇的縮合反應類型,大都是一些經(jīng)典的反應,同時不乏近年來新發(fā)展起來的新反應。對于每一類縮合反應,從反應機理、影響因素、適用范圍等進行比較詳細的介紹,并且盡量采用藥物及其中間體的合成方法作為應用實例。
3.所選用的合成實例,真實可靠、可操作性強。以我們近五十年的有機合成的實踐和經(jīng)驗,對所選化合物進行了仔細篩選。適當選擇了一些國內(nèi)學者的研究成果。
本書由孫昌俊、王秀菊主編。孫琪、馬嵐、孫風云、孫中云、孫雪峰、張廷峰、張紀明、辛炳煒、連軍、周峰巖、房士敏、趙曉東、曹曉冉、隋潔等人參加了部分內(nèi)容的編寫和資料收集、整理工作。
編寫過程中,得到山東大學化學與化工學院陳再成教授、趙寶祥教授及化學工業(yè)出版社有關(guān)同志的大力支持,在此一并表示感謝。
本書實用性強,適合于從事化學、應化、生化、醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、顏料、日用化工、助劑、試劑等行業(yè)的生產(chǎn)、科研、教學、實驗室工作者以及大專院校師生使用。
書中不妥之處,懇請讀者批評指正。
孫昌俊
2017.4于濟南
孫昌俊,山東大學化學與化工學院,濟南圣魯金藥物技術(shù)開發(fā)有限公司 化學部主任,教授, 1970年畢業(yè)于山東大學化學系,并于同年留校任教;謴脱芯可猩贫群笥1982年獲理學碩士學位。
一直從事有機化學的教學與科研工作,積累了大量科技資料,尤其在有機合成、藥物設計、藥物合成、糖化學、核苷化學、生物有機、雜環(huán)化學、藥物反應等方面具有豐富的經(jīng)驗。
在國內(nèi)外學術(shù)刊物發(fā)表各種研究論文近200篇,出版了《生物有機化學專論》(山東科技出版社)、《有機化學》(山東大學出版社)、《精編有機化學教程》(山東大學出版社,國家十一、五規(guī)劃重點教材)、《藥物合成反應---理論與實踐》(2007,化學工業(yè)出版社) 等多部著作。
目前在濟南圣魯金藥物技術(shù)開發(fā)有限公司任化學部主任,領(lǐng)導數(shù)十人專職從事有機合成工作。
第一章α-羥烷基化反應1
第一節(jié)羰基α位碳原子上的羥烷基化反應(羥醛縮合反應)1
一、自身縮合1
二、交叉縮合5
三、分子內(nèi)羥醛縮合反應11
四、Robinson環(huán)化反應16
五、定向羥醛縮合21
六、類羥醛縮合反應28
七、不對稱羥醛縮合反應30
第二節(jié)芳醛的α-羥烷基化反應 (安息香縮合反應)33
第三節(jié)有機金屬化合物的α-羥烷基反應38
一、有機鋅試劑與羰基化合物的反應(Reformatsky反應)38
二、由Grignard試劑或烴基鋰等制備醇類化合物49
第二章α-氨烷基化反應59
第一節(jié)Mannich反應59
第二節(jié)Pictet-Spengler異喹啉合成法71
第三節(jié)Strecker反應73
第四節(jié)Petasis反應82
第三章α-碳的羰基化反應89
第一節(jié)Claisen酯縮合反應89
一、酯-酯縮合90
二、酯-酮縮合104
三、酯-腈縮合107
第二節(jié)碳負離子酰化生成羰基化合物109
第四章β-羥烷基化反應119
第一節(jié)芳烴的β-羥烷基化反應(Friedel-Crafts反應)120
第二節(jié)活潑亞甲基化合物的β-羥烷基化反應123
第三節(jié)有機金屬化合物的β-羥烷基化反應126
第五章β-羰烷基化反應131
第一節(jié)Michael加成反應131
第二節(jié)有機金屬化合物與α,β-不飽和羰基化合物反應139
一、Grignard試劑與α,β-不飽和羰基化合物反應140
二、有機銅類化合物與α,β-不飽和羰基化合物反應143
三、烴基硼烷與α,β-不飽和羰基化合物反應147
四、有機鋅試劑和α,β-不飽和羰基化合物的不對稱共軛加成149
五、芳基金屬試劑和α,β-不飽和羰基化合物的不對稱共軛加成149
第六章亞甲基化反應151
第一節(jié)羰基的亞甲基化反應151
一、Wittig反應151
二、Tebbe試劑在烯烴化合物合成中的應用163
三、鋅試劑、鉻試劑與羰基化合物反應合成亞甲基化合物168
第二節(jié)羰基α位的亞甲基化170
一、Knoevenagel反應170
二、Stobbe反應177
三、Perkin反應181
四、Erlenmeyer-Pl chl反應186
第三節(jié)有機金屬化合物的亞甲基化反應189
一、苯硫甲基鋰與羰基化合物的反應189
二、Julia烯烴合成法 190
三、Peterson反應(硅烷基鋰與羰基化合物的縮合反應)195
第七章α,β-環(huán)氧烷基化反應(Darzens縮合反應)200
第八章環(huán)加成反應207
第一節(jié)Diels-Alder反應207
一、Diels-Alder反應機理208
二、Diels-Alder反應的立體化學特點216
三、不對稱Diels-Alder反應221
四、逆向Diels-Alder反應227
五、反電子需求的Diels-Alder反應232
第二節(jié)1,3-偶極離子的[3+2]環(huán)加成反應233
一、含雜原子的1,3-偶極體的環(huán)加成反應234
二、全碳原子1,3-偶極體的環(huán)加成反應240
第三節(jié)[2+2]環(huán)加成反應245
參考文獻251
化合物名稱索引252
醛、酮的羰基、羧酸酯基等α-碳上的氫,由于受到吸電子基團的影響而具有酸性,在堿的作用下容易失去質(zhì)子而生成碳負離子或烯醇負離子,并進而作為親核試劑與酯基、酰氯等反應,從而使得α-碳上引入;,實現(xiàn)α-碳的羰基化反應。這類反應主要有Claisen酯縮合反應以及α-碳負碳離子與酰氯反應生成羰基化合物,在有機合成、藥物合成中應用廣泛。
第一節(jié) Claisen酯縮合反應
含有α-氫的羧酸酯在堿性(如醇鈉)條件下縮合生成β-酮酸酯的反應稱為Claisen酯縮合反應,又稱為酯縮合反應,該類反應是由Claisen R L 于1887年首先報道的。
反應機理如下:
由此可見,Claisen酯縮合反應是碳負離子進行的酯羰基上的親核加成,而后失去醇生成β-酮酸酯。
上述反應是可逆的,普通的酯是很弱的酸(如乙酸乙酯,pKa24),醇鈉的堿性也不夠強,從而形成碳負離子較困難,反應明顯偏向左方。這種反應之所以能進行的比較完全,是由于初始加成物消除烷氧基負離子生成β-酮酸酯。β-酮酸酯亞甲基上的氫原子更活潑,是一種比較強的酸,很容易和醇鈉生成烯醇鹽,同時不斷蒸出反應中生成的酸性更弱的乙醇,最后經(jīng)酸中和生成β-酮酸酯。反應是可逆的,為了使反應向右移動,宜使用強堿催化劑以利于碳負離子的形成和平衡向產(chǎn)物的方向移動。
Claisen縮合反應常用的堿是醇鈉、氨基鈉、氫化鈉、三苯甲基鈉等。一些位阻大的酯,也可以用Grignard試劑作為堿來使用。例如:
根據(jù)反應底物的不同,Claisen縮合反應大致可以分為如下幾種類型:酯-酯縮合、酯-酮縮合和酯-腈縮合。二元羧酸酯發(fā)生分子內(nèi)的酯縮合反應生成環(huán)狀化合物,稱為Dieckmann反應。
一、酯-酯縮合
酯-酯縮合有三種情況:同酯縮合、異酯縮合和二元酸酯的分子內(nèi)縮合。
1、同酯縮合 系指酯的自身縮合,如乙酸乙酯自身縮合生成乙酰乙酸乙酯。參加縮合的酯必須具有α-H。同酯縮合的產(chǎn)物一般比較簡單,收率也較高。例如化合物(1)的合成:
該反應的經(jīng)典例子是由乙酸乙酯合成乙酰乙酸乙酯。乙酰乙酸乙酯在有機合成中具有非常重要的用途,其α-碳上可以發(fā)生烷基化、;确磻蠼(jīng)酸式斷裂、酮式斷裂等可以合成多種具有不同用途的化合物。
如果酯的α-碳上只有一個氫原子,由于酸性太弱,用乙醇鈉難以形成負離子,需要用較強的堿才能把酯變?yōu)樨撾x子。如異丁酸乙酯在三苯甲基鈉作用下,可以進行縮合,而在乙醇鈉作用下則不能發(fā)生反應:
兩分子丁二酸酯縮合可以生成環(huán)狀化合物2,5-二氧代-1,4-環(huán)己二酸二乙酯,其為鎮(zhèn)痛藥鹽酸伊那朵林(Enadoline hydrochloride)的中間體。
1,4-環(huán)己二酮 (1,4-Cyclohexanedione),C6H8O2,112.13淡黃色至白色結(jié)晶。mp 77~79℃。