《皮膚黑色素瘤手冊:診療指南》內容簡明扼要,從流行病學、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷和分期以及轉移性疾病的等方面介紹治療方法。本手冊圖文并茂,對皮膚黑色素瘤的快速診斷和分期指導,以及最先進的治療方法的總結,為從業(yè)醫(yī)生提供了提供了一個簡潔的指南。
《皮膚惡性黑色素瘤手冊:診療指南》基本反映了目前國際上對惡性黑色素瘤診斷和治療的最新共識,可為國內惡性黑色素瘤臨床規(guī)范診治提供重要的參考和依據(jù)。
根據(jù)最新的臨床試驗,對皮膚黑素瘤給出治療建議。
圖文并茂,幫助讀者把握腫瘤的生長和患者的預后。
強調了知識的交互性,可以作為骨軟科、皮膚科、腫瘤科醫(yī)生及醫(yī)學生的基礎讀物。
近幾十年來,全球惡性黑色素瘤的發(fā)病率呈明顯增高趨勢。惡性黑色素瘤極易發(fā)生擴散和轉移,先前晚期惡性黑色素瘤缺乏治療手段,預后極差。近期研究發(fā)現(xiàn),遺傳和免疫因素與惡性黑色素瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關,這項研究為惡性黑色素瘤的診斷和治療的進步奠定了基礎,使療效不斷提高,預后明顯改善。
由天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科和生物治療科的臨床醫(yī)師翻譯了2013年德國埃森大學醫(yī)院皮膚科主任Dirk Schadendorf 主編的《皮膚惡性黑色素瘤手冊:診療指南》一書。該指南基本反映了目前國際上對惡性黑色素瘤診斷和治療的最新共識,可為國內惡性黑色素瘤臨床規(guī)范診治提供重要的參考和依據(jù)。 鑒于時間倉促和水平有限,翻譯的內容和文字難免有誤,懇望讀者不吝賜教。
楊蘊 任秀寶
德克·斯卡登道夫 ,德國埃森大學醫(yī)院皮膚科主任,主治醫(yī)師?屏漳·科赫 ,是居民在皮膚科的德,德國埃森大學醫(yī)院皮膚科主治醫(yī)師。伊麗莎白·利文斯通,博士,德國埃森大學醫(yī)院主治醫(yī)師。
任秀寶,天津市腫瘤醫(yī)院,主任醫(yī)師,博士生導師。楊蘊,天津市腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師,。主攻“軟組織肉瘤、皮膚腫瘤(特別是惡性黑色素瘤)、骨轉移癌等的綜合治療”。
第一章 皮膚惡性黑色素瘤簡介
流行病學:發(fā)病率和死亡率
發(fā)病機制
預防和篩查
第二章 皮膚惡性黑色素瘤的臨床特征及分期
黑色素瘤分型
AJCC臨床分期
預后因素及疾病進程
第三章 皮膚惡性黑色素瘤的診斷、分期和隨訪
初始診斷
前哨淋巴結活檢
診斷性檢查
隨訪
第四章 原發(fā)病變及局部區(qū)域病變的治療
原發(fā)腫瘤的局部治療
原發(fā)腫瘤切除術后的輔助治療
局部區(qū)域轉移性惡性黑色素瘤的治療
第五章 轉移性和不可切除轉移性病變的治療
轉移病灶的外科治療
遠處轉移病灶的放療
特別區(qū)域的轉移瘤治療
系統(tǒng)治療
第六章 新興藥物與聯(lián)合治療
MEK抑制劑
BRAF與MEK抑制劑聯(lián)合用藥
伊匹單抗與威羅非尼聯(lián)合用藥
PD-1和PD-L1抗體
其他臨床試驗
對南亞和非洲撒哈拉以南地區(qū)這類全球大部分貧窮人口聚居地區(qū)的比較研究128
本研究設想的情景130
第3部分 綜合問題研究143
第4章 逆轉水的流向:農(nóng)業(yè)水管理的脫貧途徑145
概覽145
理解由水造成的貧困147
挑戰(zhàn)和壓力163
前面的路179
第5章 政策和制度改革:無限可能的藝術187
概覽187
對改革本身進行改革189
評估制度和政策挑戰(zhàn)192
對以往經(jīng)驗的批判性回顧和綜述:我們要吸取什么教訓?200
前面的路210
降低不確定性:進行研究以支撐改革過程216
第6章 農(nóng)業(yè)、水資源和生態(tài)系統(tǒng):避免付出過重的代價225
概覽225
水和農(nóng)業(yè)——對生態(tài)系統(tǒng)管理的挑戰(zhàn)227
后果和生態(tài)系統(tǒng)的影響233
社會的響應和機遇246
結論258
第7章 提高農(nóng)業(yè)水分生產(chǎn)力的途徑269
概覽269
什么是水分生產(chǎn)力?為什么水分生產(chǎn)力如此重要?271
水分生產(chǎn)力框架272
作物水分生產(chǎn)力的基本知識273
提高水分生產(chǎn)力的途徑280
通過水分生產(chǎn)力脫貧的途徑293
創(chuàng)造實現(xiàn)水分生產(chǎn)力提高的條件294
投資的優(yōu)先領域295
第4部分 專題研究301
第8章 管理雨養(yǎng)農(nóng)業(yè)用水303
概覽303
雨養(yǎng)農(nóng)業(yè)需要的主要水投資305
投資于雨養(yǎng)農(nóng)業(yè)以改善生計并提高環(huán)境的可持續(xù)性318
新的投資機遇和政策選擇329
第9章 重新認識灌溉339
概覽339
灌溉:20世紀農(nóng)業(yè)革命的關鍵因素341
灌溉投資的新時代347
公共灌溉系統(tǒng)的整體效能357
政府的角色變化363
支撐農(nóng)村的增長并減少貧困364
管理灌溉對人類健康和自然環(huán)境的影響366
改造灌溉系統(tǒng)以適應部門間的競爭369
附錄:灌溉系統(tǒng)的類型372
第10章 地下水:從全球尺度評價其利用規(guī)模和意義379
概覽379
地下水灌溉的全球趨勢381
驅動力384
社會經(jīng)濟影響390
可持續(xù)的地下水管理的前景395
第11章 農(nóng)業(yè)利用劣質水:機遇和挑戰(zhàn)407
概覽407
現(xiàn)狀和展望409
劣質水應用的影響414
劣質水利用的應對方案和管理策略418
與劣質水相關的政策和制度428
第12章 內陸漁業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖437
概覽437
內陸漁業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖對經(jīng)濟和社會發(fā)展的貢獻438
水產(chǎn)養(yǎng)殖444
保持水的流動449
把機遇變?yōu)楝F(xiàn)實454
第13章 促進人類發(fā)展的水資源和畜牧業(yè)461
概覽461
水、畜牧業(yè)和人類發(fā)展463
窮人蓄養(yǎng)的牲畜在哪里?465
對畜牧產(chǎn)品的需求470
畜牧業(yè)水分生產(chǎn)力——對動物和水資源之間的交互關系進行綜合管理470
牲畜水分生產(chǎn)力及動物肉和奶中虛擬水含量的估算482
牲畜水分生產(chǎn)力和性別484
應用牲畜水分生產(chǎn)力的原則485
第14章 水稻:養(yǎng)活數(shù)十億人口的作物491
概覽491
現(xiàn)狀和趨勢493
挑戰(zhàn)506
響應措施508
第15章 保育土地資源——保護水資源523
概覽523
土地退化的關鍵因素525
土地退化的驅動力532
貧困和生計537
響應策略540
結論550
第16章 河流流域開發(fā)和管理555
概覽555
河流流域簡介557
水資源面臨的巨大壓力559
緩解壓力:流域治理的響應戰(zhàn)略582
結論587
協(xié)調主編、主編及審稿編輯593
作者與評審人和交叉學科評審人所屬機構的隸屬關系609
索引613
譯后記617
第一章 皮膚惡性黑色素瘤簡介
惡性黑色素瘤在全世界范圍內發(fā)病率日益增高,易于遠處轉移和擴散,是目前惡性程度最高的皮膚腫瘤。由于晚期惡性黑色素瘤的治療手段有限,預后極差。當前惡性黑色素瘤的病因尚不完全清楚,但發(fā)現(xiàn)了一些與惡性黑色素瘤的發(fā)生有關的危險因素[1-3]。過去,晚期惡性黑色素瘤的治療方法非常有限,而且有效率較低。近年來,惡性黑色素瘤相關的研究進展迅速,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)遺傳和免疫因素與惡性黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關,這為惡性黑色素瘤的靶向和免疫治療奠定了基礎。
惡性黑色素瘤和黑色素瘤是同義詞,文中采用后者。
流行病學:發(fā)病率和死亡率
過去數(shù)十年,黑色素瘤在全球白人中(尤其是年輕人和女性)的發(fā)病率明顯升高,已經(jīng)成為白人增長最快的惡性腫瘤之一[1,4,5]。對比其他常見的惡性腫瘤,黑色素瘤的發(fā)病率和死亡率見圖1.1[6]。
全球每年有約132000例黑色素瘤病例,其中澳大利亞和新西蘭最為多見。2013年,預計有76690名新發(fā)病例和9480名死亡病例。此外,2013年大概有61300名患者初診為原位黑色素瘤。
在西歐和北美,多數(shù)黑色素瘤患者在早期(T1)被確診,這些患者中女性的5年生存率超過90%,男性為87%[9]。然而,老年患者以及晚期患者的預后不佳[10]。一旦黑色素瘤播散和遠處轉移,總生存率極差。非轉移患者的5年生存率為98%,而轉移患者僅為15%[4]。
發(fā)病機制
黑色素瘤是來源于黑色素細胞的惡性腫瘤,黑色素細胞位于皮膚表皮中,負責生產(chǎn)黑色素(圖1.2)。根據(jù)特征分兩類:紅黃黑色素主要在淺膚色的人種(灰、藍或者綠色眼睛;金色或者紅色的頭發(fā);雀斑人群)中占優(yōu)勢,深色黑色素出現(xiàn)在深膚色的人種中(棕色的眼睛;深色的頭發(fā))[11,12]。
黑色素瘤可以來源于先前存在的痣,如先天性或后天性的痣,或者非典型的痣,但是一半以上的黑色素瘤來源于新生的痣[9,13]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些與黑色素瘤的發(fā)生相關的危險因素,將在以下部分討論。過去10年,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種免疫過程和基因變化與黑色素瘤的發(fā)病相關,本章節(jié)也將涉及。
風險因素
環(huán)境危險因素
1991年,陽光、紫外線和皮膚三者中已確認紫外線(UV)是黑色素瘤發(fā)病的主要風險因素之一[14]。后來的研究進一步證實紫外線(UV)照射是主要的環(huán)境因素,尤其在那些間斷暴露于紫外線下的人們[2]。
曬傷史也是一個重要的危險因素。相對于成年人,兒童曬傷導致患病的風險稍高[2,7]。曬傷和黑色素瘤之間的關系在高原地區(qū)尤其明顯,在低海拔地區(qū)也有一定的相關性[2]。
紫外線照射致細胞和DNA損傷的主要危害在于增加了突變風險[15,16]。有皮膚光化學損傷的人群,如日光性色斑、彈性組織增生癥、日光性角化癥和非黑色素皮膚腫瘤[如鱗狀細胞癌和(或)基底細胞癌],更易患黑色素瘤[3]。
獲得性和遺傳性危險因素
先天性或獲得性普通和非典型痣的數(shù)量是黑色素瘤發(fā)病的重要的獨立危險因素[1,17]。非典型痣主要指那些臨床疑似發(fā)育不良的痣[1]。已經(jīng)證實那些至少有5個非典型痣的人群,黑色素瘤的發(fā)病率是無非典型痣人群的6倍[1]。多痣有發(fā)生黑色素瘤的遺傳性傾向。紫外線照射的增加不僅能引起多發(fā)痣,還易增加向黑色素瘤轉化的風險[1,17]。
Fitzpatrick標準分級是根據(jù)皮膚和眼睛的顏色、患者對陽光照射的反應,將皮膚分類(表1.1)[18,19]。相較于深膚色人群,光敏感在淺膚色人群和雀斑人群中更加常見,且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)光敏感與黑色素瘤相關[3]。需要注意的是,先天性紫外線敏感不僅與黑色素瘤的發(fā)生有關,也與其他皮膚腫瘤有關,如白人的皮膚鱗狀細胞癌和(或)基底細胞癌[3,7]。
個人既往黑色素瘤病史和家族黑色素瘤病史(一名或多名一級親屬有黑色素瘤病史)是黑色素瘤發(fā)病的高危因素[3,5,20]。黑色素瘤家族史更多的信息可以在Melanoma Genetics Consortium中查閱[21]。
表1.1 依據(jù)表型和日曬反應分類的Fitzpatrick皮膚類型
Fitzpatrick皮膚分類 表 型 日曬反應
Ⅰ 白或淺膚色;雀斑;紅色或淺色頭發(fā);藍色眼睛 經(jīng)常曬傷,曬不黑
、 白膚色,金黃色或者淺色頭發(fā);藍色、淡褐色或綠色眼睛 經(jīng)常曬傷,不易曬黑
、 白色或者淡褐色皮膚;淺色頭發(fā)或眼睛 經(jīng)常曬傷,不易曬黑
Ⅳ 褐色皮膚(典型地中海高加索人皮膚) 不易曬傷,易曬黑
、 深褐色皮膚(中東皮膚類型) 很少曬傷,易曬黑
、 黑色皮膚 從不曬傷,極易曬黑
來源于Freedberg等[18]和 the international classification of diseases for oncology[19]。
要點
黑色素瘤風險如下:
● 日曬、紫外線照射
● 痣的數(shù)量
● 皮膚表型(淺膚色、雀斑)和對陽光的敏感
● 黑色素瘤病史
● 黑色素瘤家族史
免疫因素
免疫系統(tǒng)分兩個部分,體液免疫和細胞免疫,是人體最重要的抗腫瘤免疫[22],其中重要的機制之一是CD8+細胞毒性T淋巴細胞的腫瘤細胞殺傷作用。然而腫瘤細胞能夠調節(jié)免疫和相互作用,從而獲益和存活[22]。腫瘤逃逸的機制有:抗原遞呈的下調或缺失、腫瘤微環(huán)境的免疫障礙、T細胞的負調節(jié)途徑及T細胞功能障礙[23,24]。
例如,T淋巴細胞上的細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)與抗原遞呈細胞上的配體(B7-1和B7-2)相互作用是一個重要的抑制信號(圖1.3)[25,26]。CTLA-4在初始T細胞上低表達,而在活化的T細胞上快速誘導,通過自我反饋下調T細胞活化,阻止自身免疫,建立自身免疫耐受。但是,黑色素瘤通過這種機制能夠抑制正常T淋巴細胞的功能,降低抗腫瘤效應。
隨著對黑色素瘤免疫認識的深入,已經(jīng)出現(xiàn)通過調節(jié)免疫應答來提高機體的抗腫瘤能力的多種方法(如干擾素/疫苗)。近年來,伊匹單抗等選擇性CTLA-4抗體已經(jīng)有效地用于治療黑色素瘤(詳見第五章)。
黑色素瘤發(fā)展相關的信號異常
目前已經(jīng)深入到研究黑色素瘤發(fā)病的分子機制。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個先天性或獲得性遺傳改變可能是黑色素瘤發(fā)展的潛在促進因素,如可能通過某些癌基因活化或抑癌基因失活。
BRAF-MEK-ERK傳導通路的上調是一個重要的發(fā)現(xiàn)。該級聯(lián)通路能夠將黑色素細胞表面的受體信號傳遞給細胞核中的DNA。這一通路調節(jié)了細胞的生長、生存和遷徙等[11]。BRAF、NRAS和c-KIT等基因突變導致了這一通路的活化和腫瘤的發(fā)生(圖1.4)[27,28]。
將近一半的黑色素瘤患者存在BRAF基因突變,常發(fā)生單個氨基酸突變(BRAFV600E)[18]。BRAF突變后,細胞收到持續(xù)的生長信號,導致克隆生長和腫瘤進展[11,27]。NRAS和c-KIT突變主要見于肢端和黏膜黑色素瘤(占所有黑色素瘤的10%~15%)[29]。
致癌激酶突變的發(fā)現(xiàn)提供了新的靶向治療方法,如與酪氨酸激酶選擇性結合能夠抑制信號的傳導,如威羅非尼(Venwrafenib)和達拉非尼(Dabrafenib)等選擇性BRAF抑制劑,以及曲美替尼(Tmmetinib)等MEK抑制劑。威羅非尼(2011年)、達拉非尼(2013年)和曲美替尼(2013年5月)已被美國藥品食品監(jiān)督管理局批準用于治療晚期黑色素瘤(見第五章和第六章)。
另外,對黑色素瘤易感家族的研究也被用來闡述與發(fā)病機制有關的潛在信號通路[11,15]。研究表明,普遍存在多個基因突變,最常見的基因有與細胞周期抑制和黑色素細胞衰老相關的CDKN2A和CDK4。這些基因體細胞突變后基因失活,導致黑色素瘤進展[11]。
普通患者低頻出現(xiàn)的突變主要位于皮膚和毛發(fā)顏色的基因或其附近,如MC1R、ASIP、TYR和TYRP1。這些突變與外界因素相互作用(如日曬),有可能影響黑色素瘤的發(fā)生[11]。
需要注意的是,黑色素瘤的病因學相當復雜,目前尚不完全清楚。它不僅涉及單基因突變,還涉及整個先天性和獲得性遺傳因素,以及紫外線照射和其他環(huán)境因素的誘變[11,30]。
要點
紫外線照射和DNA損傷是黑色素瘤主要的發(fā)病因素。不過,黑色素瘤的病因學相當復雜,目前并不完全清楚。部分患者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了確定的驅動基因突變。
預防和篩查
預防(一級預防)
陽光暴露是黑色素瘤的一個主要致病因素。因此,教育大眾避免日曬(尤其是對于兒童)非常重要。在澳大利亞,如在操場穿防曬衣、減少曬傷等行為已經(jīng)開始出現(xiàn),但在另外一些國家這些運動進行得并不成功,日光暴露等仍然非常常見[7]。盡管目前缺少證據(jù)支持一級預防能夠延長黑色素瘤患者的生存,但是從長遠來看有可能減少患者的死亡[7]。
防曬霜能否防止皮膚黑色素瘤尚不清楚。但是,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)防曬霜能夠降低鱗狀細胞癌的風險,所以建議使用防曬霜。需要告知人們使用防曬霜并不能增加日曬時間,明智的陽光保護是強制性的(如避免日曬,尤其是在上午11時到下午3時)[31]。除了防曬霜,其他陽光保護服飾(如帽子、太陽鏡)也受到推薦,這些同樣可以減少皮膚紫外線照射的暴露劑量[11,30]。
篩查(二級預防)
篩查可能導致黑色素瘤發(fā)病率的升高,但最終能夠減少腫瘤的負擔并減少死亡,如全球最大(在德國)的篩查結果顯示的那樣(德國北部的皮膚癌篩查支持篩查的有效性)[32]。原因在于黑色素瘤早期被診斷,原位或表淺的黑色素瘤切除后可以短期內減少黑色素瘤的死亡率[7,31]。盡管篩查計劃在全球尚未廣泛開展,但目前仍然是通過預防和篩查來減少因黑色素瘤死亡的危險[7,10]。
要點
檢查和預防能夠減少皮膚癌的發(fā)病和死亡率。
……